Utilisation répandue des fluoroquinolones contre la résistance émergente dans les pneumocoques

Au cours de la dernière décennie, les agents pathogènes des voies respiratoires ont montré une résistance accrue à toutes les classes d’agents antimicrobiens. Bien que la prévalence croissante de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline ait augmenté le recours aux nouvelles classes d’agents, comme les fluoroquinolones, l’utilisation de ces agents a contribué à l’augmentation de la prévalence des souches résistantes aux fluoroquinolones in vitro, associées à des échecs thérapeutiques, des poussées nosocomiales et des décès de patients. Des stratégies pour limiter ce dilemme émergent et préserver l’utilité clinique de ces agents sont nécessaires

Il y a eu environ un million de consultations de soins primaires pour les infections des voies respiratoires supérieures, qui ont entraîné des millions d’antibiotiques. Streptococcus pneumoniae est la cause bactérienne la plus importante de ces infections Historiquement, la prise en charge des infections pneumococciques relativement simple; la guérison a généralement été obtenue après une journée de traitement au β-lactame ou au macrolide. Cependant, l’utilisation généralisée d’agents antimicrobiens a directement contribué à l’émergence et à l’augmentation de la prévalence des souches résistantes ; Actuellement,% -% des isolats pneumococciques sont résistants à la pénicilline, dont ~% expriment une résistance élevée définie comme une CMI de la pénicilline ⩾ μg / mL La prévalence croissante de la pénicilline semble également être un marqueur de résistance aux autres. agents antimicrobiens autres que les β-lactamines, tels que l’érythromycine, la clindamycine, la tétracycline, le chloramphénicol et le triméthoprime-sulfaméthoxazole [,, -] Cette “résistance croisée” n’est pas le résultat d’un mécanisme commun de résistance ou de liaison génotypique. le résultat de la dissémination clonale de quelques isolats résistants aux β-lactamines qui ont développé une résistance médiée par d’autres mécanismes Malheureusement, la présence de phénotypes endémiques multirésistants est associée à des taux croissants de résistance à d’autres classes apparemment non apparentées. La prévalence croissante de la résistance à la pénicilline a entraîné le recours à de nouvelles classes d’agents, telles que les fluoroquinolones. Le Dr S Levy, alors président de l’American Society for Microbiology, a noté les principes de la résistance aux antimicrobiens qui sont les suivants: assez de temps et de drogue, le développement de la résistance est inévitable; la résistance est progressive; un organisme qui devient résistant à un médicament deviendra probablement résistant à d’autres agents; une fois que la résistance survient, elle ne diminue généralement pas; et l’utilisation d’un antibiotique chez un individu affectera ultimement les autres Le présent article tente de considérer ces principes adoptés en ce qui concerne la relation entre l’utilisation de fluoroquinolone et l’émergence épidémiologique d’isolats résistants

Études de surveillance: Fluoroquinolone Resistance Parallels Fluoroquinolone Use

L’augmentation de la résistance aux β-lactamines chez les pneumocoques a conduit à recommander l’utilisation de fluoroquinolones pour le traitement empirique des infections des voies respiratoires chez l’adulte. Comme cela a été le cas avec les β-lactamines , la pression sélective associée à À ce jour, des études de surveillance ont examiné le parallèle entre l’utilisation des fluoroquinolones et l’émergence de la résistance bactérienne. Chen et al. ont rapporté qu’au Canada, l’augmentation rapide du nombre annuel de prescriptions de fluoroquinolones Ils ont noté que le pourcentage de pneumocoques ayant une sensibilité réduite aux fluoroquinolones, définie comme une CMI de la ciprofloxacine de ⩾ μg / mL, a augmenté par rapport aux prescriptions par personne et par an. % d’isolats dans% d’isolats dans et P = Le pr l’évaluation des pneumocoques résistants était la plus élevée chez les patients âgés de & gt; Les fluoroquinolones sont relativement contre – indiqués chez les patients pédiatriques, il n’est donc pas surprenant que les chercheurs n’aient pas trouvé cette tendance. Parmi les isolats pneumococciques provenant de patients pédiatriques, les CDC ont analysé les données de prescription des fluoroquinolones de l’Enquête nationale ambulatoire sur les soins médicaux pour les hôpitaux et les ont corrélées avec les données de surveillance sur les infections pneumococciques invasives du programme de surveillance active des bactéries. , les prescriptions de fluoroquinolone aux États-Unis sont passées de à des ordonnances par personne et par an, alors que le nombre total d’ordonnances d’antimicrobiens a diminué à des ordonnances par personne et par an. La fréquence des prescriptions de fluoroquinolone était la plus élevée chez les personnes âgées de ⩾ ans; Les tests de sensibilité des isolats obtenus à partir de l’essai ont montré que la prévalence d’isolats d’ofloxacine non sensibles, définie comme une CMI d’ofloxacine de ⩾ μg / mL, augmentait significativement, de% isolats à% d’isolats dans P =; de tels isolats étaient plus fréquents chez les individus âgés de ⩾ ans que chez les individus âgés de & lt; ans% vs% Parmi les adultes, la prévalence des isolats résistants à l’ofloxacine est passée de% des isolats à% des isolats dans P =

Figure View largeTermine de téléchargementFormation de fluoroquinolone, par groupe d’âge, aux États-Unis, – Pendant cette période, les US Centers for Disease Control and Prevention ont établi une augmentation de l’utilisation d’antimicrobiens fluoroquinolones pour traiter les patients. vieilli & gt; Depuis Figure Vue largeTélécharger DiapositiveFluoroquinolone Prescriptions, par groupe d’âge, aux États-Unis, – Pendant cette période, les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis ont montré une augmentation de l’utilisation des antibiotiques fluoroquinolones pour traiter les patients. particulièrement dramatique chez les adultes âgés de & gt; [De] Sur la base d’une étude longitudinale – et – des centres médicaux américains, Sahm et al ont noté la nécessité d’une surveillance annuelle de la résistance parmi les isolats de S pneumoniae. Ils ont montré que les facteurs de risque d’infection La prévalence de la résistance aux agents antimicrobiens a augmenté de% à% des isolats. Le niveau de résistance à la pénicilline et à la lévofloxacine a augmenté de façon “significative” P & l ;, Bien que le niveau absolu de résistance aux fluoroquinolones soit resté relativement faible% -% des isolats Cependant, des phénotypes avec résistance aux fluoroquinolones qui n’ont pas été retrouvés dans – des tests de sensibilité à la lévofloxacine effectués sur des isolats ont noté que chez les isolats chez les adultes la prévalence de non-susceptibilité à la lévofloxacine définie comme une CMI de lévofloxacine de ⩾ μg / mL était de% A p disproportionnée L’isolement par électrophorèse en champ pulsé a révélé des profils non apparentés pour ces isolats, ce qui suggère que la résistance n’a pas résulté de la dissémination d’un seul clone. Cependant, les isolats du Connecticut se sont avérés avoir un% Treize des isolats résistants à la lévofloxacine identifiés dans cette étude étaient également résistants à la trovafloxacine, ce qui suggère que l’utilisation accrue de fluoroquinolones contribue à l’émergence de la résistance aux fluoroquinolones. Ces données de surveillance indiquent que la pression sélective associée à l’utilisation accrue d’agents antimicrobiens est le plus important prédicteur de la résistance Si un agent est facilement transmissible entre les individus, il peut s’étendre rapidement horizontalement, et une souche résistante n’est pas facilement perdue

Mécanismes de l’activité fluoroquinolone et de la résistance

La puissance de chaque fluoroquinolone est définie par son activité contre les enzymes bactériennes, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV En général, l’ADN gyrase est la principale cible des bactéries gram-négatives et la topoisomérase IV est la cible principale des bactéries gram-positives. des mutations surviennent dans des sous-unités enzymatiques de l’ADN gyrase gyrA et / ou gyrB et / ou topo-isomérase IV parC et / ou parE, et peuvent exister dans un petit nombre de cellules allant de per à par bactéries dans de grandes populations de bactéries in S pneumoniae, La résistance à la ciprofloxacine, à la lévofloxacine, à la norfloxacine et à la trovafloxacine est conférée par une altération de la topoisomérase IV, tandis que les altérations gyrA de l’ADN gyrase confèrent une résistance à la gatifloxacine et à la sparfloxacine Pfaller et al constatent des mutations phénotypiquement S pneumoniae Des niveaux plus élevés de résistance peuvent se produire par une seconde étape de mutation, dans laquelle les altérations des acides aminés sont sélectionnées dans le sous-enzyme secondaire cible. unit [, -] Le tableau résume les mécanismes proposés de résistance aux fluoroquinolones chez certains pathogènes

Mécanisme de résistance aux fluoroquinolones, par organismeLe mécanisme d’alternance des mutations par étapes dans les enzymes cibles implique à la fois la puissance intrinsèque élevée d’un médicament par rapport à la cible primaire et la similarité d’un médicament. la puissance contre les deux cibles affectera la probabilité de sélection d’une souche avec une mutation de résistance de première étape. Plus la fluoroquinolone a une activité similaire et finalement égale contre les deux cibles enzymatiques, plus les augmentations incrémentielles de la CMI de la fluoroquinolone sont faibles. qui survient chez une bactérie avec une première mutation médicamenteuse-cible Il a été récemment rapporté que S pneumoniae résistant aux fluoroquinolones étaient isolés chez des patients traités pour pneumonie par lévofloxacine L’analyse nucléotidique des séquences d’ADN bactérien a montré que les isolats contenaient des mutations dans les deux. et gyrA Pour la res isolats istant, CMI de ciprofloxacine, gatifloxacine, grepafloxacine, lévofloxacine et trovafloxacine étaient plus élevés que les concentrations maximales de Cmax dans le sérum rapportées pour les schémas posologiques standard de ces agents. Cependant, les CMI de la gémifloxacine et de la moxifloxacine étaient inférieures à la Cmax dans le sérum. que l’efficacité accrue de la gémifloxacine et de la moxifloxacine diminuerait le potentiel de réplication des mutants; Par conséquent, les fluoroquinolones «plus puissants» peuvent ne pas interrompre l’accumulation de mutations de résistance chez S pneumoniae, une fois l’enrichissement mutant initié .

Marqueurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’efficacité et de la résistance antimicrobiennes

Comme les fluoroquinolones présentent une destruction dépendante de la concentration, il semble que l’activité bactéricide maximale, avec l’utilisation du rapport Cmax: CMI et de l’aire sous la courbe AUC: CMI comme principaux marqueurs pharmacocinétiques / pharmacodynamiques, est corrélée avec l’efficacité clinique. l’efficacité clinique corrèle légèrement mieux avec le rapport AUC: MIC qu’avec le rapport Cmax: MIC La question de savoir si le pourcentage de médicament libre non lié ou le pourcentage de médicament total a le plus d’impact sur l’activité antibactérienne a été largement débattue. On a spéculé que le pourcentage de médicament libre non lié est plus apparenté que le médicament total à la détermination de l’activité antibactérienne. L’importance du rapport Cmax: CMI est illustrée par l’observation que la repousse in vitro des bactéries était inhibée en h après exposition à une fluoroquinolone Cmax: rapport MIC de & gt; En revanche, la repousse a été observée lorsque les bactéries ont été exposées à la fluoroquinolone à des ratios Cmax: MIC de & lt; Avec l’utilisation de ce paradigme, une revue des profils Cmax versus temps obtenus avec des fluoroquinolones plus anciennes et plus récentes suggère que, à des doses et schémas posologiques standard, beaucoup de ces agents peuvent ne pas atteindre la concentration cible pour la majorité du dosage. intervalle La ciprofloxacine à la posologie de mg deux fois par jour atteint une Cmax moyenne de μg / mL et ne démontre pas d’activité bactéricide contre S pneumoniae car la concentration du médicament reste bien en deçà de la CMI [Levofloxacine à la dose de mg une fois par jour. Cmax moyenne de μg / mL et ainsi, par rapport à une CMI de μg / mL, atteint une concentration maximale multipliée par la CMI L’application du concept de mise à mort dépendante de la concentration indique que des doses plus élevées que celles actuellement recommandées sont nécessaires risque de sélection des mutants et émergence de résistance En revanche, la trovafloxacine à la posologie de mg / jour produit un rapport Cmax: CMI de / μg / mL Études de modélisation in vitro s Les taux d’AUC: MIC de l’ordre de – peuvent être suffisants pour produire une éradication bactérienne Gram positif Avec l’utilisation de ce paradigme in vitro mais pas des résultats in vivo, les schémas posologiques standards pour la ciprofloxacine mg deux fois par jour, lévofloxacine mg par jour, et la trovafloxacine mg par jour, qui ont des valeurs d’AUC de, et mg / h / L, respectivement, et les valeurs de MIC, et mg / mL, respectivement, ont des ratios AUC: MIC d’acceptabilité limite pour S pneumoniae AUC: Les ratios MIC,, et, respectivement, Gatifloxacine semble avoir un rapport AUC: MIC acceptable, sur la base des résultats in vitro: un rapport AUC: MIC est atteint avec une dose de mg / jour avec l’hypothèse d’une AUC En revanche, la moxifloxacine, qui a une AUC de et MIC de, atteint un AUC: CMI ratio de Il semble que le traitement des infections bactériennes à Gram négatif nécessite plus de MIC: Les ratios ASC sont plus élevés que le traitement des infections bactériennes à Gram positif Ambrose an d Grasela a utilisé des simulations de Monte Carlo pour estimer la probabilité d’atteindre les ratios AUC: MIC de,,, et; ils ont utilisé les valeurs de l’ASC pour les patients traités par gatifloxacine ou lévofloxacine et les données sur l’activité microbiologique de ces agents contre S pneumoniae du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY. Les investigateurs ont tracé les courbes de probabilité pour les simulations de patients et ont trouvé que le traitement par gatifloxacine probabilité d’atteindre des valeurs cibles AUC: CMI prédéfinies par rapport au traitement par lévofloxacine Les probabilités d’atteindre les ratios AUC: MIC de,,, et étaient%,%,% et%, respectivement, pour la gatifloxacine, et étaient%,%, %, et%, respectivement, pour la lévofloxacine Le rapport AUC: MIC médiane pour la gatifloxacine était et que pour la lévofloxacine était

Figure Vue largeTélécharger une simulation de Monte Carlo estimant la probabilité d’atteindre une zone prédéterminée sous la courbe AUC: ratios MIC pour les fluoroquinolones Adapté de Figure Vue largeTélécharger une simulation de Monte Carlo estimant la probabilité d’atteindre une zone prédéterminée sous la courbe AUC: ratios MIC pour fluoroquinolones Adapté de La concentration de prévention des mutations MPC est le seuil théorique au-dessus duquel la sélection et la prolifération des mutants résistants aux antimicrobiens surviennent rarement. En général, les valeurs des MPC pour les fluoroquinolones varient de à plusieurs fois. des agents fluoroquinolones individuels et a noté augmentation de la puissance, c.-à-d., potentiel réduit pour sélectionner des mutants résistants parmi les agents avec un groupe méthyle ou un groupe méthoxy à la position ou aux structures cycliques à la position, par exemple, gatifloxacine, moxifloxacine et trovafloxacine Blondeau et al classé le fluoroquinolon es en fonction de leurs MPC potentiels pour S pneumoniae, par ordre décroissant, comme suit: moxifloxacine & gt; trovafloxacine & gt; gatifloxacine & gt; lévofloxacine Il faut souligner que le concept de MPC est théorique et n’a pas été corrélé avec les résultats cliniques

Test de résistance à la fluoroquinolone

Richardson et al ont trouvé que parmi les isolats de S pneumoniae, seuls ceux avec des mutations parC et gyrA ou sans mécanismes de résistance reconnus ont été identifiés de manière fiable en utilisant des procédures de microdilution en bouillon, de diffusion de disque et de test de sensibilité. au paradigme du traitement antibactérien qui s’applique aux circonstances particulières – c’est-à-dire si les fluoroquinolones sont largement utilisées dans le traitement des infections des voies respiratoires, alors la résistance apparaîtra vraisemblablement parmi les pathogènes à Gram positif les plus fréquemment associés à ces infections, tels que Les microbiologistes doivent aussi utiliser les points de rupture établis pour la CMI pour déterminer les niveaux de résistance , et modèles de résistance pour S pneumoniae doit être revu sur une base annuelle Certains cliniciens ont trouvé que, chez les patients atteints de pneumonie pneumococcique bactériémique grave, même une monothérapie avec un agent actif peut être sous-optimale Dans une étude rétrospective des patients, susceptibles de mourir de leur maladie que les patients recevant un «double traitement efficace» P =; OU, ; Dans cette étude, «la plupart des patients du groupe de traitement à double antibiotique ont reçu une association macrolide-céphalosporine ou quinolone-céphalosporine» [, p] Les chercheurs offrent plusieurs explications, en plus de la résistance, pour expliquer pourquoi la double thérapie pourrait avoir été plus efficace que la monothérapie: synergie antimicrobienne ou, au moins, un effet antibactérien additif; effets immunomodulateurs des antimicrobiens; la libération de cytokines; et la présence d’agents pathogènes multiples mais non cultivés, contre lesquels la bithérapie aurait pu être plus efficace. Par conséquent, les pratiques conventionnelles et la sagesse conventionnelle semblent être remises en question et nécessitent une analyse plus approfondie Malheureusement, des tests cliniques facilement disponibles pour déterminer le degré de pharmacorésistance , comme les sondes génétiques pour l’identification de parC, parE, gyrB, et d’autres mutations, n’ont pas encore été développés

Que peut-on faire sur le plan clinique

Les cliniciens sont très préoccupés par la possibilité d’une résistance accrue aux pneumocoques. Le clinicien moyen veut être capable de choisir un médicament pour une thérapie empirique qui sera efficace dans presque tous les cas. Dans de nombreux cas, les échantillons d’expectoration ne sont pas disponibles. , le manque de fiabilité des résultats de culture des expectorations pour le diagnostic de la pneumonie pneumococcique pose un dilemme La tendance est de dépendre de plus en plus des agents actifs, peut-être à des doses croissantes, jusqu’à ce que la résistance à ces agents se développe. Aujourd’hui, des doses beaucoup plus élevées de pénicilline par voie intraveineuse sont recommandées, et son efficacité contre les infections à pneumocoques résistants, à l’exclusion des infections du SNC, reste à déterminer. Ce qui a été observé chez les pneumococciques isolats provenant de divers endroits géographiques est fluoroquinolone “MIC rampant” th peut être un signe avant-coureur de la résistance Il a été discuté de l’utilisation de doses plus élevées de fluoroquinolones, comme une dose de mg / jour de lévofloxacine pour les patients hospitalisés suspectés de pneumonie pneumococcique, pour améliorer le rapport Cmax: CMI L’utilisation accrue Le vaccin antipneumococcique a également été préconisé Au fur et à mesure que la population américaine vieillit, on s’inquiète de ce que la résistance aux fluoroquinolones pneumococciques semble plus susceptible de se développer chez les patients âgés de moins de 18 ans. En conséquence, aucun agent ne devrait être systématiquement utilisé comme agent de choix «décérébré». Plusieurs agents alternatifs devraient plutôt être disponibles, et les cliniciens devraient être encouragés à envisager d’utiliser des agents appropriés pour traiter des individus spécifiques et à des endroits spécifiques. , le problème de la résistance aux antimicrobiens parmi les agents pathogènes acquis aux États-Unis et ailleurs dans le monde continue de se propager et aucune classe d’agents n’est à l’abri du problème Parmi S pneumoniae, la résistance aux fluoroquinolones est actuellement faible , est en train d’émerger et pourrait annoncer une menace future importante pour l’utilité à long terme de ces agents. Plusieurs rapports d’échec du traitement aux fluoroquinolones, d’infections nosocomiales à S pneumoniae résistantes et d’infections mortelles ont fait surface Plutôt que de chercher le prochain agent antimicrobien à l’horizon pour résoudre ce dilemme potentiel, la gestion des patients devrait entraîner une constellation de microbiologie Stratégies microbiologiques qui augmentent le taux d’identification des isolats résistants et limitent leur développement. Un rapport récent du CDC encourage les cliniciens à signaler les épisodes d’infection par fluoroquinolone. Récemment, Musher et coll. ont recommandé aux laboratoires cliniques de réexaminer leurs méthodes actuelles de déclaration des données sur la sensibilité et la résistance et de considérer la déclaration des informations sur les agents pathogènes en distinguant le site de la bactérie. Les cliniciens doivent modifier le traitement empirique d’un patient en thérapie spécifique une fois le pathogène isolé et les informations de sensibilité disponibles. Une exposition répétée à la thérapie antimicrobienne prédispose les patients à la colonisation avec des taches plus résistantes; Par conséquent, l’administration d’une thérapie inutile et l’utilisation de schémas posologiques inappropriés, particulièrement sous-thérapeutiques, devraient être évitées. Un certain nombre d’organisations ont publié des directives pour le traitement des patients atteints de pneumonie communautaire. Le groupe de travail thérapeutique S pneumoniae comme les macrolides, la doxycycline pour les patients âgés de ⩾ ans ou les β-lactamines buccales ayant une bonne activité contre le pneumocoque, comme choix appropriés pour un traitement empirique Ce rapport recommande également, pour limiter l’émergence de souches résistantes aux fluoroquinolones, d’utiliser Les nouvelles fluoroquinolones devraient être limitées aux adultes chez qui un autre traitement a échoué, qui sont allergiques à d’autres agents ou qui ont une infection documentée avec des pneumocoques hautement résistants aux médicaments Des études indiquent que les fluoroquinolones respiratoires jouent un rôle dans le traitement de certains patients

Conclusion

Les fluoroquinolones restent actuellement utiles pour traiter les infections respiratoires. La connaissance des données épidémiologiques locales, les tests de sensibilité des isolats individuels, le suivi annuel des tendances de résistance et la notification des stratégies de traitement sont essentiels pour une sélection antimicrobienne appropriée. la sélection antimicrobienne, telle que l’utilisation d’agents antimicrobiens alternatifs pour le traitement de patients présentant des infections des voies respiratoires supérieures, peut aider à retarder l’obsolescence induite par la résistance des fluoroquinolones