Une base génétique pour la mononucléose infectieuse: données issues d’une étude familiale sur des cas hospitalisés au Danemark

Nous avons trouvé que l’agrégation familiale de la mononucléose infectieuse était associée à un parent affecté, avec des rapports de taux allant des jumeaux de même sexe aux parents de troisième degré, ce qui s’explique le mieux par des facteurs génétiques et / ou des interactions gènes-environnement

Contexte Des preuves circonstancielles provenant d’études génomiques et familiales de diverses maladies associées au virus d’Epstein-Barr suggèrent une composante génétique substantielle dans l’étiologie de la mononucléose infectieuse. Cependant, l’agrégation familiale de la MI n’a guère été étudiée. le registre national des rejets de l’hôpital danois pour étudier les rapports de taux de IM dans une cohorte d’enfants danois nés entre et. Plus précisément, nous avons étudié le risque de MI chez les jumeaux et chez les parents de patients atteints de MI. Les effets de la contagion entre les membres de la famille ont été traités en excluant le temps de suivi la première année après la survenue de la MI chez un parent. Résultats Un total de cas de GI ont été observés pendant des millions d’années. années-personnes de suivi de à Les rapports de taux et les intervalles de confiance% associés étaient – dans le même sexe jumeaux, – chez les frères et sœurs, – chez les enfants, – chez les parents au deuxième degré, et – chez les parents au troisième degré des patients IM Les rapports taux étaient très similaires pour IM chez les enfants âgés – ans et plus enfants / adolescents âgés – ansConclusions évidence d’agrégation familiale de la MI qui justifie des études d’association pangénomique sur l’étiologie de la maladie de la MI, en particulier pour examiner les points communs avec les voies causales dans d’autres maladies liées au virus d’Epstein-Barr

étude de la famille, enfants, cohorte, contagion, génétiqueVoir le commentaire éditorial de Balfour sur les pages -Epstein-Barr Virus EBV est omniprésent, et>% de la population adulte mondiale est infectée par le virus Lorsque l’infection primaire par EBV se produit dans l’enfance, elle est habituellement asymptomatique ou seulement accompagnée de symptômes bénins. L’infection primaire tardive dans la vie, en revanche, est souvent accompagnée de ce qu’on appelle la mononucléose infectieuse IM Cliniquement, la MI est généralement caractérisée par de la fièvre, amygdalite, lymphadénopathie, et fatigue La durée médiane est de plusieurs jours, bien que la fatigue puisse persister considérablement plus longtemps. La MN est courante dans les pays occidentaux, où elle constitue une cause majeure de perturbation des études et la principale cause infectieuse du temps perdu pour les recrues. États-Unis Immunologiquement, les répondeurs IM diffèrent de ceux présentant une infection asymptomatique en subissant une expansion transitoire massive de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de l’EBV. ptoms sont attribués à la sécrétion excessive de cytokines par les lymphocytes T cytotoxiques en conjonction avec la lyse des cellules infectées par EBV Fait intéressant, la MI est associée au risque d’autres maladies liées à l’EBV chez les personnes blanches, notamment le lymphome hodgkinien HL et plusieurs sclérose en plaques, qui sont également caractérisés par d’autres particularités immunologiques concernant EBV L’accumulation familiale est bien établie pour HL et MS individuellement , mais HL et MS ont également été montré à se regrouper dans les familles , cohérente avec un ensemble mutuel de facteurs de risque pour les conditions Nous supposons que ces facteurs de risque communs comprennent des réponses immunologiques “involontaires” constitutionnellement déterminées à EBV, qui, en plus de HL et MS, peuvent également conduire à IM Cette interprétation de l’association avec HL et MS suggère qu’il devrait y avoir une composante génétique substantielle et un regroupement familial dans la GI Une recommandation d’un National Institutes of He La troisième réunion sur la recherche de vaccins contre l’EBV était la prévention de la mononucléose infectieuse et des cancers associés à l’EBV, facilitée par l’identification de marqueurs prédictifs de maladies. Par conséquent, la compréhension de l’étiologie de la MI pourrait être importante pour les efforts. pour prévenir une série de maladies liées à l’EBV – par exemple, par la conception de vaccins et le dépistage des tumeurs malignes associées à l’EBV au stade précoce, alors qu’il existe une abondance d’études sur les influences génétiques sur d’autres maladies et caractères liés à l’EBV. ], le nombre et la portée des études d’expositions familiales ou génétiques sur le risque de GI lui-même sont faibles Pour examiner si les grappes IM dans les familles au-delà de la contagion, nous avons évalué les risques relatifs de IM. parent de premier, deuxième ou troisième degré dans la cohorte de tous les Danois nés au cours de la période –

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Le système national d’enregistrement civil danois CRS a été mis en place en avril Tous les citoyens danois se sont vu attribuer un numéro d’identification unique, le CRS, qui surveille en permanence le statut vital individuel, le statut d’émigration, l’identité des parents et la résidence. En utilisant le CRS, nous avons établi une cohorte de tous les Danois nés entre janvier et décembre avec une mère dans le CRS, n = Pour chaque membre de la cohorte, nous avons identifié les parents à l’intérieur et à l’extérieur de la cohorte dans la base de données des relations familiales danoises Cette base de données est basée sur les liens parent-enfant enregistrés dans le CRS. Pour les personnes nées au Danemark depuis, nous pouvons identifier presque tous leurs parents et presque tous leurs frères et soeurs et demi-frères et sœurs. nés depuis, à condition que ces parents résident au Danemark La couverture est plus faible pour les parents plus éloignés:% des enfants nés après avoir eu un grand-parent connu, comparé au% des enfants nés entre et Les jumeaux ont été identifiés comme des individus ayant la même mère et nés à des dates très éloignées les unes des autres Pour ne pas compter deux fois la même information, nous avons utilisé la convention le parent plus jeune Ainsi, les parents au premier degré d’un membre de la cohorte étaient définis comme des jumeaux plus âgés de sexe opposé, des parents et des frères et soeurs plus âgés; parents au deuxième degré comme demi-frères et sœurs plus âgés, grands-parents et tantes / oncles; Pour les couples jumeaux et les autres couples ayant le même anniversaire, l’un a été choisi au hasard comme étant le parent le plus âgé. Le registre national danois des rejets hospitaliers a été établi et a enregistré depuis% de tous les congés des hôpitaux danois non psychiatriques [, Pour chaque contact hospitalier, le registre contient des informations sur les dates d’admission et de sortie et les diagnostics de sortie classifiés selon la classification internationale des maladies, Huitième révision de la CIM et de la dixième révision de la CIM après hospitalisation. Depuis l’enregistrement, nous avons identifié tous les contacts hospitaliers avec IM comme diagnostic principal, secondaire ou sous-jacent, classés comme * dans ICD- et B * dans ICD- Dans toutes les analyses, nous avons considéré une personne avec IM au plus tôt rente d’un tel contact hospitalier L’étude a été approuvée par le Conseil danois de la protection des données Jnr – Selon la loi danoise, le consentement éclairé n’est pas requis pour les études purement basées sur le registre

Analyses statistiques

La cohorte a été suivie pour IM à partir de janvier ou de date de naissance, jusqu’à la date de IM, décès, émigration, âge ou décembre, selon la première éventualité. Les patients restent très contagieux pendant plusieurs mois après IM voir Odumade et al. Nous avons donc exclu le suivi au cours de la première année après la GI chez un parent dans toutes les analyses. La régression linéaire de Poisson a été utilisée pour modéliser les taux d’incidence et les RR et évaluer les associations entre le risque de GI et le fait d’avoir un parent touché, c’est-à-dire un parent ayant eu un IM. Les variables examinées comprenaient un parent affecté d’un type donné et des années depuis la plus récente tendance linéaire Toutes ces variables dépendaient du temps, c’est-à-dire qu’elles changeaient potentiellement lorsque de nouveaux parents étaient nés ou étaient atteints. Tous les RR étaient ajustés pour tenir compte de la naissance. t année de naissance, groupes d’âge selon le sexe, année civile et ayant un parent du type considéré dans l’exposition, p. ex., le RR lorsque le grand frère concerné a été ajusté pour «avoir un frère ou une sœur plus âgé “Les associations ont été évaluées pour tous les âges – ans et par groupe d’âge – et – années Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant la version SAS du logiciel statistique SAS Institute, Cary, Caroline du Nord. modification de l’effet ont été effectuées par inclusion de termes d’interaction et étaient tous basés sur le ratio de vraisemblance Pour maximiser la puissance, le test d’homogénéité selon l’âge – vs – des RR associés aux parents affectés était basé uniquement sur des estimations concernant les principaux groupes de parents affectés , frères et soeurs, demi-frères et sœurs et oncles / tantes dans un modèle conjoint De même, tous les tests de modification des effets ont été effectués sans stratification selon le groupe d’âge

RÉSULTATS

Dans l’ensemble, les cas de GI se sont produits au cours de millions de personnes-années de suivi dans notre cohorte. Dans l’ensemble,% des cas avaient la GI comme diagnostic principal dans le contact hospitalier pertinent, et% étaient hospitalisés Dans tous les cas, nous excluons le temps de suivi au cours de la première année depuis la GI chez tout parent atteint, excluant ainsi le% des événements parmi les exposés, correspondant à% de tous les événements de la cohorte. Le tableau montre le RR du GI selon le type de parent affecté. statistiquement hautement significatif, mais imprécis, pour les jumeaux du même sexe à des parents au troisième degré. La plupart des RR estimés associés à un parent affecté étaient un peu plus gros chez les enfants âgés de – ans que chez les enfants âgés de différents types de parents affectés ayant le même degré de parenté ne peuvent être considérés comme homogènes P & lt; Les RR maternels et paternels équivalents ne peuvent pas être considérés comme homogènes. P =, données non montrées Cela semble dû à des RR différents associés à des demi-frères et à des demi-frères paternels affectés Autres associations familiales maternelles et paternelles équivalentes les oncles et les tantes, les grands-parents et les cousins ​​pourraient être supposés similaires P =, données non montrées Il n’y avait pas de variation selon le sexe des sujets exposés dans le RR associé à un type donné de parent concerné P =, données non montrées en fonction du temps écoulé depuis la GI chez le parent atteint Sur la base des résultats ci-dessus, nous avons seulement considéré les parents affectés au premier degré comme un intrant dans la discussion. P = pour les parents en tant que parent affecté, et RR =% IC, -; Par la suite, nous avons également évalué les RR lorsque le suivi a commencé au moins des années après le diagnostic. Comme prévu des tendances ci-dessus, cela a donné des estimations légèrement plus élevées pour l’association mère affectée que celles montrées dans les données du tableau non montrées, et surtout des estimations un peu plus faibles pour l’association soeur affectée: – années, RR =% CI, -; – années, RR =% IC, -; – années, RR =% IC, – Taux d’incidence des tables Taux d’hospitalisation avec mononucléose infectieuse, par type de parent précédemment hospitalisé avec mononucléose infectieuse, Danemark, – Type d’âge relatif touché – y Age – y Age – y Événements exposés RR% CI Événements Exposés RR% IC Evénements Exposés RR% CI Jumeau de même sexe – – Premier degré – – – Jumeau de sexe opposé frère / sœur – – – Parent – – – Mère – – – Père – – – Deuxième degré – – – Demi frères et soeurs – – – Demi-frères et soeurs maternels – – – Demi-frères et sœurs paternels – – – Grands-parents – – – Oncle / tante – – – Troisième degré – – – Sapins st cousin – – – Type d’Âge Relatif Affecté – y Age – y Age – y Événements Exposés RR% IC Evénements Exposés RR% IC Evénements Exposés RR% CI Jumeaux de même sexe – – Premier degré – – – Jumeaux de sexe opposé – – – Parent – – – Mère – – – Père – – – Second degré – – – Demi-frère ou sœur – – – Demi-frère ou sœur – – – Demi-frère ou sœur – – – Grands-parents – – – Oncle / tante – – – Troisième degré – – – Premier cousin – – – Les événements sont le nombre de patients atteints de mononucléose infectieuse avec un parent affecté de ce type Exposé est nombre d’enfants avec un parent affecté de ce type à un certain moment pendant le suivi dans l’intervalle d’âge donnéAbbreviations: IC, intervalle de confiance; RR, taux de taux

DISCUSSION

La relation entre un petit intervalle d’âge et la similarité d’environnement peut aussi expliquer pourquoi avoir un frère affecté est associé à un RR plus grand que celui d’un parent affecté. Cela contribuerait également à élever le RR pour les jumeaux. Ce point peut être illustré en calculant RRsst, le RR dans les jumeaux homosexuels entièrement dus à la génétique, sous hypothèses concernant les jumeaux monozygotes MZ et dizygotes DZ dans notre étude Si nous supposons RRMZ / RRDZ = de et RRDZ = de l’association parent-progéniture observée, et RRsst = RRMZ RRDZ /, alors RRsst =, une petite fraction du RR observé de La différence de RR entre les demi-frères et sœurs maternels et paternels affectés peut aussi s’expliquer de la même manière: les demi-frères maternels ont vraisemblablement beaucoup plus en commun que les demi-frères paternels Frères et sœurs en ce qui concerne l’environnement et le comportementLa présente étude a plusieurs forces et faiblesses à prendre en compte. Nous avons effectué une étude purement basée sur les registres, donc par conception, évitant le rappel b L’accès gratuit à l’hospitalisation au Danemark limite les biais sociodémographiques triviaux dans la détermination des résultats et des expositions de l’étude. Les tendances séculaires ont été ajustées pour utiliser des informations spécifiques au sexe très détaillées sur la période et la cohorte de naissance. confondu par les caractéristiques de l’ordre de naissance L’inflation des RR familiaux due à la contagion par le parent touché a été traitée en rejetant le suivi au cours de l’année suivant IM dans un parent. Beaucoup d’études familiales ont considéré les résultats et, par implication, les expositions très rares dengue. , le fait que les groupes de référence d’exposition présumée soient pollués par une fraction minime d’exposition non reconnue n’a pas de conséquence statistique pratique Pas ainsi dans cette étude Le fait que nous ayons seulement constaté des cas hospitalisés de MI et que nous ne l’ayons fait que pendant une période limitée, plutôt que de la naissance de chaque parent, signifie que la plupart des cas de GI dans les parents de notre cohorte d’étude Les chiffres des Centres de contrôle et de prévention des maladies suggèrent que le risque de GI au moins serait d’au moins% D’autres estimations du risque de mortalité IM peuvent être obtenues à partir de la prévalence de la MI dans les contrôles de population dans le contrôle cas HL études; par exemple,% au Royaume-Uni et% au Danemark observation personnelle des auteurs Même avec ce petit risque de MI à vie, le nombre de parents de divers types conduirait à des taux de dégonflage notablement dégonflés dans la présente analyse. Trouver une étude sur la validité du diagnostic de la MN dans le registre national des patients danois. Il n’a pas non plus été possible de valider les diagnostics basés sur les registres. La proportion de diagnostics IM faussement négatifs est probablement non négligeable, basée sur l’expérience du diagnostic. Cependant, une classification erronée de la MI, qui est à la fois résultat et exposition, devrait normalement dégonfler les estimations d’association et est donc peu susceptible d’expliquer nos résultats d’agrégation familiale. Il n’est pas évident de voir comment nos résultats généraliseront à la MI non hospitalisée Toutefois, la distribution des cas de MI hospitalisés selon le sexe et l’âge ne semble pas différente de la distribution de la MI autodéclarée l’observation personnelle des donneurs de sang danois, alors que l’on s’attendrait à ce que les patients hospitalisés soient plus âgés que les patients non hospitalisés selon le dogme selon lequel une infection plus tardive signifie une maladie plus grave Notre étude appuie l’idée qu’il existe une composante génétique notable. l’agrégation familiale de la MI, c’est-à-dire qu’elle ne peut pas être entièrement expliquée par la contagion et les caractéristiques sociodémographiques Même des RR modestes provenant d’études familiales peuvent se traduire par des RR substantiels pour ceux ayant le profil génétique le moins favorable Outre les loci HLA antigène leucocytaire humain, qui déterminent les réponses immunitaires sur les chromosomes, loci sur les chromosomes,,,, et ont été associés au risque de MI Par conséquent, les études approfondies d’association génétique ne peuvent être limitées à la région HLA. les individus blancs, les associations génétiques devraient être plus fortes que suggérées par nos RR d’avoir un parent affecté, oncle / tante ou cousin germain Dans le contexte actuel de grandes associations avec des facteurs environnementaux ou des interactions gènes-environnement, les études GWA seraient probablement plus efficaces statistiquement en utilisant un modèle apparié intra-famille, alors que l’accès à une infrastructure existante de En conclusion, nous avons trouvé une agrégation familiale de la MI, qui peut s’expliquer par un mélange de génétique, de caractéristiques environnementales partagées et de comportements partagés entre parents. Les composants génétiques présumés sont suffisamment importants pour justifier des études GWA sur l’étiologie de la maladie. voies causales dans d’autres maladies liées à l’EBV afin de fournir des indices sur leur prévention et leur traitement

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention de la Société danoise du cancer DP et le numéro de subvention du Conseil danois de recherche indépendante – Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts. les éditeurs considèrent pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués