Un essai comparatif d’une dose unique d’azithromycine par rapport à la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliant léger

Le typhus Scrub est l’une des infections endémiques les plus importantes de la région Asie-Pacifique Bien que les tétracyclines ou le chloramphénicol soient les médicaments de choix pour le traitement du typhus exsudatif, des rapports sur des souches résistantes à la doxycycline ont conduit à rechercher des traitements alternatifs. essai prospectif, ouvert, randomisé de septembre à novembre pour comparer l’azithromycine à la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliant doux. Le temps de défervescence a été évalué pour comparer l’efficacité des schémas thérapeutiques. Résultats Un total de patients a été assigné aléatoirement Une dose de -mg d’azithromycine ou un traitement hebdomadaire de la doxycycline par voie orale -mg a été obtenue chez% des patients du groupe traité par l’azithromycine et chez% des patients du groupe traité par la doxycycline P = le délai médian de défervescence était h pour le groupe traité à l’azithromycine et h pour le groupe traité à la doxycycline P = Il n’y avait pas de ser Effets indésirables au cours de l’étude Aucune rechute n’est survenue dans les deux groupes pendant une période de suivi de 1 mois. Conclusion La dose unique d’azithromycine a été aussi efficace que l’administration hebdomadaire de doxycycline pour le traitement du typhus exfoliant doux acquis. en Corée du Sud

Le typhus exfoliant est une maladie fébrile aiguë causée par Orientia anciennement Rickettsia tsutsugamushi, qui est transmise à l’homme par la morsure des larves d’acariens trombiculides au stade larvaire. Cette maladie est l’une des maladies infectieuses les plus importantes dans les régions où elle est endémique. Le nord du Japon et l’Extrême-Orient russe vers le sud jusqu’au nord de l’Australie et vers l’ouest vers le Pakistan et l’Afghanistan Depuis le premier cas de typhus de brousse chez les Coréens, l’incidence annuelle de cette maladie a fortement augmenté; Le typhus exfoliant est commun dans les zones rurales et suburbaines, se rencontre dans toute la Corée y compris l’île de Cheju et est l’une des maladies infectieuses les plus fréquemment signalées au cours des mois d’octobre et de novembre Le traitement du typhus de brousse avec des antimicrobiens Bien que les tétracyclines ou le chloramphénicol soient les thérapies conventionnelles pour le traitement du typhus exfoliant, l’émergence en Thaïlande de souches qui répondent mal à la doxycycline a contraint les cliniciens à chercher une alternative. agents antimicrobiens Le traitement réussi du typhus exfoliant par les macrolides a été rapporté chez les enfants et les femmes enceintes pour qui les tétracyclines et le chloramphénicol ne sont pas recommandés. L’azithromycine atteint des concentrations intracellulaires élevées et est efficace in vitro contre les souches résistantes à la doxycycline typhus; L’efficacité et la posologie optimale de l’azithromycine pour le traitement du typhus exfoliant n’ont donc pas été évaluées dans le cadre d’une étude clinique. Par conséquent, nous avons mené une étude prospective, ouverte et randomisée pour évaluer l’efficacité d’une dose unique d’azithromycine pour le traitement du typhus exfoliant doux

Patients et méthodes

Le but de cette étude était de tester l’équivalence de l’efficacité thérapeutique de l’azithromycine et de la doxycycline en utilisant les méthodes de Blackwelder. Pour la doxycycline, une différence de ⩾% entre les taux de guérison clinique des groupes a été définie comme non équivalente. Sur la base des taux d’erreur de type I et II et respectivement de test d’équivalence, les patients de chaque groupe de traitement terminent l’essai par protocole. et traitement Après avoir donné un consentement éclairé et écrit conformément à un protocole approuvé par l’Institutional Review Board, les patients inscrits ont été assignés au hasard à recevoir des traitements oraux. Selon un ensemble de séquences aléatoires générées par ordinateur, chaque patient a reçu soit dose unique d’azithromycine ou un cours d’une semaine de doses quotidiennes Au cours de l’hospitalisation, la température buccale de chaque patient a été mesurée chaque h et un examen physique a été effectué au moins une fois par jour par un médecin infectiologue. Des examens radiologiques, urinaires et hématologiques et biochimiques ont été effectués à l’étude. les taux sériques de créatinine et d’alanine aminotransférase ont été mesurés tous les jours jusqu’à l’excrétion du patient. Des échantillons de sérum ont été analysés pour détecter la leptospirose, le typhus murin et la fièvre hémorragique avec syndrome rénal afin d’exclure les infections concomitantes pouvant entraîner des résultats cliniques différents. au moins jours et ont été libérés lorsque la défervescence avait été atteinte et maintenue pendant au moins h Des visites de suivi étaient prévues pour – des semaines après l’échantillonnage initial pour obtenir des échantillons sanguins pour une deuxième série d’analyses sérologiques. Les patients ont été contactés par téléphone pour sympto Confirmation du typhus Scrub Le typhus exfoliant a été confirmé sur la base des critères du diagnostic du typhus exfoliant de l’Organisation mondiale de la santé Des échantillons de sérum ont été prélevés pour la détection des anticorps anti-tsutsugamushi et des semaines plus tard. a été détectée à une dilution de ⩾: ou si des titres augmentés ont été démontrés avec des échantillons sériques appariés dans un test d’immunofluorescence indirecte IFA IFA a été réalisé avec Gilliam ATCC VR-, Karp ATCC VR-, Kato ATCC VR- et Boryong Des souches qui ont été gracieusement fournies par le Professeur IS Kim, Souches de l’Université Nationale de Séoul à O tsutsugamushi au Centre coréen de contrôle et de prévention des maladies de Séoul, Corée Les souches de Boryong étaient les plus répandues dans la région centrale de la Corée du Sud. Daejeon Analyses des résultats L’efficacité du traitement a été analysée en intention de traiter et selon le protocole L’analyse en intention de traiter était basée sur le nombre de patients ayant terminé le traitement – patients traités par azithromycine et patients traités par la doxycycline. L’analyse du protocole était basée sur le nombre de patients ayant achevé l’essai par protocole et présentant un typhus exfoliant sérologiquement confirmé. – patients traités par azithromycine et patients traités par la doxycycline Le principal critère d’efficacité était le délai de défervescence, défini comme l’intervalle entre l’administration de la première dose d’antibiotique et le moment où la température buccale diminuait pour la première fois. ° C et a été maintenu pour & gt; h sans antipyrétique Le résultat d’efficacité secondaire a été évalué selon les définitions suivantes “Cure” a été définie comme la résolution de la fièvre dans les jours suivant l’initiation du traitement antimicrobien “échec” a été définie comme la persistance de la fièvre sans cause identifiable “Rechute” a été définie comme la réapparition de la fièvre et des manifestations cliniques du typhus exsudatif, en l’absence de toute autre cause identifiable, dans les jours suivant la fin du traitement. Les patients ont été évalués pour les effets indésirables. Les «effets indésirables» étaient définis comme des symptômes ou des signes apparaissant pendant le traitement. Les analyses des caractéristiques initiales et des événements indésirables ont été effectuées sur la base de l’intention de traiter. Analyses statistiques Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de SPSS, version SPSS Pearson’s ou les tests exacts de Fisher ont été utilisés pour comparer les taux. proportions, le cas échéant test de Mann-Whitney U s ont été utilisés pour analyser des variables continues qui n’étaient pas distribuées normalement. Des tests t indépendants ont été utilisés pour comparer les variables normalement distribuées. Le temps de défervescence a été comparé avec les méthodes de survie de Kaplan-Meier et la différence entre les schémas thérapeutiques a été analysée. -rank test Toutes les valeurs de P ont été limitées; P ⩽ a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Cent quarante-sept patients présentant de la fièvre et une escarre ou une éruption cutanée ont été admis à la Division des maladies infectieuses à l’Hôpital Universitaire National de Chungnam de septembre à novembre Parmi ceux-ci, les patients n’étaient pas admissibles à l’étude: activité antirickettsienne, avait des températures orales de & gt; C, étaient enceintes, ont refusé de participer à cette étude, présenté avec sévère gommage typhus complications liées étaient comatose, avait une insuffisance respiratoire, avait un choc, et avait une insuffisance rénale aiguë, avait une infection concourante douce Quatre-vingt-dix-neuf patients ayant rempli les critères d’inclusion ont été assignés au hasard aux groupes de traitement. Cependant, les patients confirmés avoir une infection combinée avec d’autres maladies infectieuses avaient une fièvre hémorragique avec insuffisance rénale. syndrome du poumon, et ont eu des infections des voies urinaires après l’inscription ont été exclues, en selon les critères d’exclusion Un patient ayant développé des vomissements sévères en même temps que l’initiation de l’antimicrobien a également été exclu Un patient s’est retiré de l’étude en raison d’une erreur dans la dose de médicament une dose unique d’azithromycine a été administrée Quatre-vingt-treize patients ont reçu de l’azithromycine et ont reçu la doxycycline ont terminé le traitement, et les analyses en intention de traiter impliquant cette population ont été réalisées Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement par rapport au tableau des caractéristiques de base

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ayant reçu de l’azithromycine ou de la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliantTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ayant reçu de l’azithromycine ou de la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliant Parmi les patients ayant terminé le traitement, Soixante-six pour cent des patients atteints de typhus exfoliant sérologiquement confirmé ont montré des titres d’anticorps IgG fortement élevés de ⩾: Des échantillons de sérum appariés étaient disponibles pour les patients uniquement parce que les patients ne sont pas retournés pour un second examen. Parmi ces patients, les patients avaient un typhus scrotal sérologiquement confirmé et ont été analysés par des analyses per protocole Pour les patients qui ne sont pas retournés pour une analyse de suivi après leur sortie de l’hôpital, les contacts téléphoniques ou les contacts directs du personnel de santé local étaient fait indi Tous les patients se sont complètement remis de la maladie, et ils n’avaient aucune preuve de rechute. Aucun des patients ayant terminé le traitement n’avait de signe de leptospirose ou de typhus murin. Le patient ayant eu une fièvre hémorragique avec syndrome rénal a été exclu. à partir de l’analyse Tous les résultats présentés sont basés sur l’analyse en intention de traiter. Les deux régimes antibiotiques ont été très efficaces pour le traitement du typhus exfoliant. Trois patients ayant reçu la doxycycline n’ont pas montré de défervescence quelques jours après le début du traitement. la défervescence à la fin de la semaine de traitement à la doxycycline, et ils ont reçu doxycycline pendant un jour supplémentaire après défervescence courbes Kaplan-Meier en association avec un test de log-rank sur le temps de défervescence n’a pas montré une différence statistiquement significative entre les groupes P = figure Le temps médian de défervescence obta Selon la méthode de Kaplan-Meier, h pour le groupe traité à l’azithromycine et h pour le groupe traité par la doxycycline. Au bout d’un traitement antimicrobien, une proportion légèrement plus élevée de patients traités à l’azithromycine [%] est devenue afébrile. patients traités à la doxycycline [%] de; P = Aucune rechute n’a été observée dans l’un ou l’autre des groupes au cours d’une période de suivi du mois. Les analyses par protocole ont fourni des résultats similaires.

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Patients ayant reçu de l’azithromycine ou de la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliantTable View largeTéléchargement de diapositives Patients ayant reçu de l’azithromycine ou de la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliant

Figure Vue largeTélécharger la courbe de Kaplan-Meier du temps de défervescence chez les patients ayant reçu de l’azithromycine et chez les patients ayant reçu de la doxycyclineGrande courbe de Kaplan-Meier du temps de défervescence chez les patients ayant reçu de l’azithromycine et chez ceux ayant reçu la doxycyclineIl n’y a pas eu de décès ou d’effets indésirables graves Dans les deux groupes, les réactions gastro-intestinales étaient les effets indésirables les plus fréquents. Douze patients du groupe traité par la doxycycline et du groupe traité par azithromycine se sont plaints de réactions gastro-intestinales, mais ces patients ont terminé l’étude sans altération du régime antibiotique. ; Des vomissements légers et transitoires ont été observés chez des patients traités par la doxycycline, mais ils n’ont pas perturbé le schéma posologique. Un patient a été exclu de l’étude car l’administration de doxycycline a provoqué des vomissements sévères. Les résultats anormaux en laboratoire étaient les suivants: sérum alanine aminotransférase et / ou aspartate aminotransférase En l’absence de traitement, tous les résultats de laboratoire anormaux ont été résolus après la fin du traitement antibiotique. Aucun résultat anormal en laboratoire n’a conduit à l’arrêt du traitement.

Tableau View largeTélécharger la diapositiveEffets indésirables chez les patients ayant reçu de l’azithromycine ou de la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliantTable View largeTélécharger les diapositivesEffets indésirables chez les patients ayant reçu de l’azithromycine ou de la doxycycline pour le traitement du typhus exfoliant

Discussion

xhibit une bonne pénétration intracellulaire pourrait remplacer la doxycycline dans le traitement du typhus exfoliant, car O tsutsugamushi est un agent pathogène intracellulaire obligatoire. Parmi plusieurs alternatives, la rifampicine s’est révélée plus efficace que la doxycycline contre le typhus exfoliant doux en Thaïlande, où une souche d’O tsutsugamushi avec La rifampicine pourrait induire des infections à Mycobacterium tuberculosis résistantes à la rifampicine dans les régions où la tuberculose est endémique . Par conséquent, la monothérapie par la rifampicine n’est probablement pas un agent idéal pour le traitement du typhus exfoliant en Corée du Sud à la lumière de la tuberculose. La prévalence élevée de la tuberculose dans ce pays Les macrolides ont été rapportés efficaces pour le traitement du typhus exfoliant non compliqué chez les enfants et les femmes enceintes, bien que les cas documentés ne concernaient que quelques patients Azithromycine mieux adaptée que les autres macrolides pour le traitement du typhus exfoliant Azithromycine e pénètre ffectivement dans les leucocytes polymorphonucléaires humains et les macrophages, qui sont des cellules cibles pour O tsutsugamushi, et sa longue demi-vie tissulaire de – jours permet un traitement de courte durée pour les maladies infectieuses causées par divers agents pathogènes intracellulaires [, -]. L’efficacité in vitro de l’azithromycine contre diverses souches de O tsutsugamushi, qu’elles soient résistantes ou sensibles à la doxycycline, a été documentée . Cependant, aucune évaluation clinique de l’efficacité de l’azithromycine n’a été réalisée pour le traitement du typhus exfoliant. premier essai clinique visant à évaluer l’efficacité d’une dose unique d’azithromycine pour le traitement du typhus exfoliant chez les adultes L’hypothèse selon laquelle une dose unique d’azithromycine pourrait être suffisante pour le traitement du typhus exfoliant doux reposait sur des études dans lesquelles un une dose unique ou un cours d’une journée de doxycycline produit des taux de guérison similaires à ceux produits par un cours de semaine classique de te En effet, la présente étude a révélé qu’une dose unique de mg d’azithromycine produisait un excellent taux de guérison comparable à celui d’un traitement de doxycycline pendant une semaine. Aucune rechute n’est survenue chez les patients traités par l’azithromycine dans la présente étude. préoccupé par le potentiel de rechute, parce qu’un taux légèrement plus élevé de rechute a été rapporté chez les patients dans des essais ou des doses de doxycycline, comparativement aux taux chez les patients qui ont reçu le traitement hebdomadaire habituel Azithromycine reste dans les leucocytes polymorphonucléaires humains et macrophages in vitro pendant plusieurs heures après que le médicament a été retiré de l’espace extracellulaire De plus, les effets postantibiotiques de l’azithromycine tendent à être considérablement plus durables in vivo qu’in vitro car l’azithromycine possède une capacité de liaison tissulaire substantielle et présente des fuites lentes Ces facteurs pourraient expliquer pourquoi il n’y avait pas de rechutes parmi les patients qui Si la différence n’était pas statistiquement significative, la prévalence des événements gastro-intestinaux indésirables était plus importante dans le groupe traité par la doxycycline, et un patient traité par la doxycycline s’est retiré de l’étude en raison de vomissements sévères noueux. le niveau d’alanine aminotransférase qui apparaît après le début du traitement par les agents antimicrobiens était similaire dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, les résultats de cette étude suggèrent que l’azithromycine est mieux tolérée que la doxycycline. Il est surprenant de constater que les patients l’initiation du traitement O tsutsugamushi était précédemment considéré comme si hautement sensible aux médicaments tétracycline que la rapidité de la défervescence après l’initiation du traitement a été utilisée pour confirmer un diagnostic présomptif; si la fièvre n’avait pas diminué depuis le début du traitement, un diagnostic de typhus exfoliant était considéré comme improbable . Cependant, le délai médian de défervescence chez les patients infectés par des souches de O tsutsugamushi résistantes à la doxycycline dans le nord de la Thaïlande était h Nous avons observé des patients% dans le groupe traité à la doxycycline chez qui la fièvre persistait pour & gt; Étant donné que l’O tsutsugamushi résistant à la doxycycline n’a pas été isolé en Corée, cette découverte suggère la possibilité de l’émergence de souches de O tsutsugamushi résistantes à la doxycycline en Corée du Sud, ce qui nécessite une surveillance nationale. était aussi efficace et aussi sûr qu’un traitement de doxycycline pendant une semaine pour le traitement du typhus exfoliant doux chez des patients en Corée du Sud, où des souches de O tsutsugamushi résistantes à la doxycycline pourraient se manifester À l’avenir, les essais cliniques devraient cibler les patients infectés par la doxycycline souches résistantes d’O tsutsugamushi, ainsi que des femmes enceintes, des enfants et d’autres personnes atteintes de typhus exsudatif gravement compliqué