Troubles gastro-intestinaux post-infectieux à la suite d’éclosions de norovirus

Contexte Les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis estiment chaque année 209 millions d’infections aux norovirus aux États-Unis. Bien que le fardeau de la maladie soit important, des données récentes suggèrent que le norovirus pourrait être associé à des problèmes gastro-intestinaux chroniques. Base de données Medical Encounter DMED pour identifier le risque de nouveaux troubles gastro-intestinaux fonctionnels FGD et reflux gastro-œsophagien GERDMethods Les sujets déclarants pour le traitement de la gastro-entérite aiguë AGE dans une clinique de traitement militaire pendant 3 foyers norovirus connus ont été identifiés Chaque sujet AGE a été associé à 4 sujets avec des consultations médicales sans rapport Les données sur les consultations médicales ont été analysées pendant la durée du service militaire ou au moins 1 an pour évaluer les FGD incidents ou les DIRD. Les risques relatifs ont été calculés à l’aide de modèles de régression. covariantes démographiques, l’incidence de la constipation, de la dyspepsie et de la DIRD était d’environ 15 ans plus élevée. Nous avons également noté une variabilité de l’incidence des résultats entre les éclosions. Conclusions Il semble que le risque de dyspepsie, de constipation et de RGO soit plus élevé chez les personnes atteintes d’une épidémie confirmée de norovirus. que la dysmotilité peut résulter de ces infections Si confirmé, les coûts et la morbidité associés aux conséquences chroniques du norovirus doivent être pris en compte

Les norovirus sont la principale cause de gastro-entérite épidémique et se propagent par voie oro-fécale et par voie orale [1]. Les cas symptomatiques sont généralement accompagnés d’une gastro-entérite à diarrhée prédominante et / ou aqueuse avec des symptômes qui durent habituellement 2 à 3 jours. limiter chez les jeunes et en bonne santé; cependant, la mortalité excessive a été décrite dans les populations âgées [2] évidence épidémiologique liant la gastroentérite infectieuse IGE, dont norovirus est une cause, et les troubles gastro-intestinaux fonctionnels FGD a accumulé ces dernières années [3] L’archétype de FGD étudié à ce jour a été irritable syndrome IBS, et des études prospectives ont montré que 3% -36% de toutes les infections entériques conduisent à un diagnostic IBS incidence [4] Bien que la majorité des études ont identifié les bactéries pathogènes comme un agent étiologique dans PI-IBS post-infectieux, des données récentes une association avec d’autres agents pathogènes, y compris les virus et les parasites [4] Une récente étude prospective de IBS suite à une épidémie de gastro-entérite sévère attribuable au norovirus a révélé que 3 mois après l’insomnie, l’IBS était significativement plus élevé chez les sujets atteints de gastroentérite aiguë [5] D’autres FGD tels que le reflux gastro-œsophagien RGO, la dyspepsie et la constipation ont montré variable associati avec les antécédents IGE [6, 7] En plus des épidémies dans les populations civiles, le norovirus est reconnu comme une cause importante de gastro-entérite aiguë dans les populations militaires actives [8-11] Les éclosions de maladies semblables aux norovirus sont fréquemment signalées et peuvent causer des pénuries transitoires rebond. Comme on l’a vu avec des séquelles chroniques après des causes bactériennes d’IGE, les associations potentielles entre le norovirus et les séquelles de PI à long terme peuvent apporter un éclairage nouveau sur la charge totale de ces infections et informer les décideurs politiques des les coûts d’invalidité et médicaux pour lesquels des stratégies d’atténuation sont nécessaires

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Cette étude de cohorte rétrospective 2004-2011 a évalué le risque de séquelles PI en service actif personnel militaire américain souffrant de gastro-entérite aiguë lors d’une épidémie connue de norovirus Les données médicales ont été obtenues à partir de données ambulatoires et hospitalisées. Les données de déploiement provenaient des registres de déploiement et des évaluations de santé postdéploiement. L’exposition principale d’intérêt était IGE aigu attribué au norovirus. Le personnel rapportant des soins de gastro-entérite aiguë lors d’une éclosion confirmée de norovirus a été identifié au moyen de la CIM-9 codes de MTF des installations de traitement militaire spécifiques Les épidémies de norovirus ont été identifiées par les autorités locales de santé publique comme des augmentations inattendues des maladies IGE qui étaient épidémiologiquement liées et identifiées comme ayant un norovirus identifié dans un ou plusieurs échantillons de selles Norovirus identifié dans chaque foyer par des Laboratoires de santé publique civils ou militaires utilisant un test immuno-enzymatique ELISA ou amplification en chaîne par polymérase PCR basée sur des protocoles standardisés Les heures de début et de fin des poussées associées aux norovirus étaient basées sur des enquêtes épidémiologiques et toutes les premières visites de patients se présentant à la clinique associée à une ICD9-MC associée à l’IGE a été considérée comme associée aux norovirus. Les éclosions considérées pour cette exposition sont présentées au tableau 1 et à la figure 1 Les codes de la CIM-9 utilisés pour identifier la gastroentérite infectieuse sont les suivants: 0090, 0091, 0092 Chaque sujet exposé au norovirus utilisant les codes de la CIM-9 pendant la période de l’éclosion a été jumelé à un maximum de 4 sujets ayant eu une consultation médicale sans rapport. Deux ont été sélectionnés parmi les membres du personnel qui se sont présentés au même MTF. 45 jours du sujet exposé identifié, alors que 2 autres ont été sélectionnés dans le même MTF entre mai et septembre de la fenêtre de l’éclosion dans l’année civile du foyer d’intérêt Les deux groupes de sujets appariés provenaient du même milieu hospitalier / ambulatoire que le sujet exposé identifié. Les sujets appariés appartenaient à la même branche de service et avaient le même rang militaire

Figure 1View largeTélécharger les courbes d’incidence pour certaines éclosions de norovirus au Marine Corps Recruit Depots MCRD à San Diego et Parris Island A, éclosion à la MCRD-San Diego entre le 12 janvier 2004 et le 8 février 2004 B, éclosion au MCRD-San Diego entre le 19 décembre 2004 et 14 avril 2005 C, Epidémie à l’île MCRD-Parris entre le 16 janvier 2007 et le 16 février 2007 Les données sur les sujets signalant des soins d’urgence en dehors du traditionnel “appel malade” n’existent pas. largeTélécharger les courbes d’incidence de certaines éclosions de norovirus au Marine Corps Recruit Depots MCRD à San Diego et Parris Island A, éclosion au MCRD-San Diego entre le 12 janvier 2004 et le 8 février 2004 B, éclosion au MCRD-San Diego entre le 19 décembre 2004 et 14 avril 2005 C, Éclosion à l’île MCRD-Parris entre le 16 janvier 2007 et le 16 février 2007 Données sur les sujets déclarant des soins d’urgence en dehors de traditionnel «appel malade», par exemple, les dimanches ne sont pas disponibles Ces sujets ont été exclus de cette étude

Tableau 1 Éclosions d’éclosions de Norovirus survenues Site des éclosions Dates de l’éclosion Génotype No Ill Référence San Diego MCRD 1/12 / 04-2 / ​​8/04 Inconnue 615 [30] San Diego MCRD 12/19 / 04-4 / 14/05 GII 2301 Faix D, communication personnelle, 2011 Parris Island MCRD 1/16 / 07-2 / 16/07 GII 300 [31] Site des foyers Date de l’éclosion Génotype Non Ill Référence San Diego MCRD 1/12 / 04-2 / ​​8/04 Inconnu 615 [30] MCRD de San Diego 12/19 / 04-4 / 14/05 GII 2301 Faix D, communication personnelle, 2011 MCRD Parris Island 1/16 / 07-2 / 16/07 GII 300 [31] Abréviation: MRCD, Tous les sujets devaient avoir un minimum de 1 an de suivi documenté au sein du système de surveillance médicale de la défense DMSS pour être inclus dans cette étude En plus de l’exposition aux norovirus, les autres covariables analysées incluaient l’âge, le sexe, l’état matrimonial, les déploiements. antécédents ou co-morbidités psychologiques concomitantes troubles FGD basés sur ICD9-CM premières rencontres médicales, y compris la constipation fonctionnelle 5640; dyspepsie non ulcéreuse 5368, syndrome du côlon irritable IBS, 5641, et reflux gastro-oesophagien RGO, 53081 Aucune donnée préexistante sur les antécédents médicaux n’était disponible puisque les sujets étaient de nouvelles accessions au Marine Corps. Le recrutement médical est standardisé dans cette population et identifie généralement les recrues. Les taux d’incidence ont été calculés en utilisant le nombre de nouveaux épisodes de séquelles d’IP, temps total observé, et ont été ajustés à une référence standard pour 100 000 années-personnes. Quatre-vingt-quinze Pourcentage des intervalles de confiance 95% IC ont été calculés en utilisant une distribution de Poisson avant de fournir les données aux enquêteurs, le personnel du Centre de surveillance de la santé des forces armées AFHSC a relié toutes les informations disponibles sur les sujets sélectionnés en utilisant les codes définis ICD9-CM et les champs demandés. base de données unique Les informations identifiables ont été supprimées f Les variables continues ont été analysées à l’aide d’un test t de Student lorsque les hypothèses ont été satisfaites et les variables catégorielles par le test Cochran χ2. Des modèles de régression de Poisson modifiés ont été utilisés pour évaluer la relation entre les norovirus et les norovirus. infections associées et séquelles PI [14] En utilisant une approche d’élimination descendante, toutes les variables ont été initialement ajoutées aux modèles. La variable avec la plus grande valeur P insignifiante a été supprimée, et les modèles ont été réajustés jusqu’à ce que toutes les variables retenues dans les modèles soient significatives à α = 025 Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant SAS v 82 pour Windows SAS Institute, Cary, Caroline du Nord. La signification statistique bilatérale a été évaluée en utilisant un α de 005Le protocole de l’étude a été approuvé comme recherche exempte de sujets humains par le Naval Medical Research Center Conseil d’examen en conformité avec toutes les applications règlements fédéraux licites régissant la protection des sujets humains

RÉSULTATS

Un total de 1718 sujets avec IGE documenté au cours d’une éclosion confirmée de norovirus ont été inclus et étaient principalement des hommes 994% et blanc 740%; Tableau 2 Parce que les éclosions étaient principalement isolées des installations d’entraînement des recrues du Corps des Marines, les sujets exposés étaient principalement de grade inférieur enrôlé 991%, étaient dans les Marines 997%, et étaient assez jeunes, 203 ans Les sujets non exposés étaient similaires démographiquement, les différences comprennent une proportion légèrement plus élevée d’Afro-Américains ainsi que d’autres races 321% et 260%, respectivement; P & lt; 001 et une proportion plus élevée de femmes 17% et 06%, respectivement; P = 002 Il n’y avait aucune différence dans les caractéristiques démographiques ou l’incidence des résultats dans les 2 populations non exposées proximale et distale aux populations d’éclosion non montrées et pour l’analyse ces 2 sous-groupes ont été combinés La durée moyenne du suivi de la population étudiée était 45 écart, 138 ans

Tableau 2D Caractéristiques démographiques de la population étudiée Données démographiques sur l’éclosion Exposition aux éclosions de norovirus Aucune exposition aux norovirus 1/12 / 04-2 / ​​8/04 12/19 / 04-3 / 14/05 1/16 / 07-2 / 16/07 Sans objet Désignation Éclosion 1 Éclosion 2 Éclosion 3 Référent Non 203 1360 155 6875 Âge moyen SD, années 203 17 202 21 207 20 200 23 Racea Black 3 15 42 31 17 110 319 46 Blanc 157 773 988 727 126 813 4666 679 Autre 43 212 330 243 12 77 1890 275 Sexa Homme 203 100 1359 999 145 936 6760 983 Féminin 0 00 1 01 10 64 115 17 État civil célibataire 194 956 1300 956 147 948 6562 955 Marié (e) 6 30 56 41 8 52 284 41 Autre 3 15 4 03 0 00 29 04 Direction des services Marines 203 100 135 135 997 154 994 6855 997 Marine 0 00 2 02 1 07 12 02 Garde côtière 0 00 2 02 0 00 8 01 Rang E1 à E4 202 995 1347 990 153 987 6811 991 E5 à E9 1 05 13 10 2 13 64 09 ≤Haute éducation scolairea 195 961 1306 960 150 968 6567 955 Âge, ansb 203 17 202 21 207 20 200 23 Durée du suivi, années b 47 19 45 13 38 07 45 14 Démographie Démographie Norovirus Éclosion Exposition Non Norovirus Exposition 1/12 / 04- 2/8/04 12/19 / 04-3 / 14/05 1/16 / 07-2 / 16/07 Sans objet Désignation Éclosion 1 Éclosion 2 Éclosion 3 Référent Non 203 1360 155 6875 Âge moyen SD, années 203 17 202 21 207 20 200 23 Racea Black 3 15 42 31 17 110 319 46 Blanc 157 773 988 727 126 813 4666 679 Autre 43 212 330 243 12 77 1890 275 Sexa Homme 203 100 1359 999 145 936 6760 983 Femme 0 00 1 01 10 64 115 17 État matrimoniala Célibataire 194 956 1300 956 147 948 6562 955 Marié (e) 6 30 56 41 8 52 284 41 Autre 3 15 4 03 0 00 29 04 Direction des services Marines 203 100 135 135 997 154 994 6855 997 Marine 0 00 2 02 1 07 12 02 Garde côtière 0 00 2 02 0 00 8 01 Ranka E1 à E4 202 995 1347 990 153 987 6811 991 E5 à E9 1 05 13 10 2 13 64 09 ≤ Enseignement supérieura 195 961 1306 960 150 968 6567 955 Age, ansb 203 17 202 21 207 20 200 23 Durée du suivi , yearsb 47 19 45 13 38 07 45 14 Abréviation: SD, écart typea Présentée en tant que Non% b Présentée en tant qu’écart-type moyenView LargeTable 3 indique le nombre de diagnostics effectués pendant la période de suivi L’incidence globale de l’IBS était de 126 pour 100 000 années-personnes IC à 95%: 96-168 sans différence significative entre les sujets ayant une gastro-entérite virale antécédente et le risque relatif ajusté de la population de référence non exposée [RR]: 068; IC à 95%: 030-152 Aucun cas de syndrome du côlon irritable chez les sujets exposés au norovirus associés à la première ou à la troisième éclosion et seulement 7 cas du SCI associés au deuxième foyer 115 pour 100 000 personnes-années

Tableau 3 Incidence et risque relatif de séquelles à long terme chez les personnes cherchant à prendre en charge une gastroentérite virale aiguë comparée à une population référente non exposée Résultat Population étudiée Noa Incidenceb Crude RR Ajusté RRB IBI Foyer 7 92 068 030, 151 068 030, 152 … 42 135 … … … Dyspepsie Éclosion 18 236 144 084, 246 144 084, 247 Non-exposée 51 164 … … Constipation Éclosion 51 668 123 090, 168 132 096, 181 Non-exposée 169 545 … … RGO Éclosion 74 969 137 105, 178 139 107, 181 Non-exposée 220 709 … … Résultat Population de l’étude Noa Incidenceb Crude RR Ajustéc RR IBS Flambée 7 92 068 030, 151 068 030, 152 Uneexposée 42 135 … … Dyspepsie Éclosion 18 236 144 084, 246 144 084, 247 Non déclarée 51 164 … … Constipation Éclosion 51 668 123 090 , 168 132 096, 181 Unexposed 169 545 … … GERD Epidémie 74 969 137 105, 178 139 107, 181 Unexposée 220 709 … … Abréviations: RGO, reflux gastro-œsophagien; IBS, syndrome du côlon irritable; RR, ratio de risquea Non avec résultatb Pour 100 000 personnes-annéesc Ajusté pour les variables suivantes IBS: branche de service, sexe; dyspepsie: rang militaire; constipation: sexe, appartenance ethnique; RGO: rang militaire, sexView LargeA 69 cas de dyspepsie ont été diagnostiqués, dont 18 après une éclosion de norovirus. L’incidence de la dyspepsie était plus élevée chez les personnes ayant une maladie antérieure associée au norovirus que chez la population non exposée RR: 144; Fait important, le taux de dyspepsie était plus élevé chez les sujets associés à la deuxième éclosion de norovirus 279 pour 100 000 années-personnes qu’après le premier ou le troisième foyer 0 et 170 pour 100 000 personnes- ans, respectivement et 17 fois plus élevé que l’incidence de la dyspepsie dans la population non exposée P = 06 La constipation a été diagnostiquée plus souvent chez les sujets présentant un IGE associé à un norovirus antécédent que chez la population référente ajustée RR: 132, P = 08 Semblable à la dyspepsie plus facilement diagnostiqué à la suite d’un foyer spécifique, épidémie 3 1358 par 100 000 années-personnes, que dans le foyer 1 ou 2 522 et 624 pour 100 000 années-personnes, respectivement ou dans la population de référence 545 pour 100 000 années-personnes à la figure 2, le taux de diagnostic était constant pendant la durée du suivi pour ces deux populations étudiées, avec une séparation nette entre les deux courbes après oximately 6 mois de suivi

Figure 2View largeTélécharger la courbe de survie des diagnostics de constipation suite à une épidémie de norovirus spécifique Epidémie 3 comparée à une population de référenceFigure 2Vue largeTélécharger la lameCourbe de survie des diagnostics de constipation suite à une épidémie spécifique de norovirus Epidémie 3 comparée à une population de référence avec un total de 294 cas pour une incidence globale de 761 cas pour 100 000 années-personnes et était significativement plus élevé chez ceux ayant une antécédent de gastro-entérite associée au norovirus que dans la cohorte de référence RR ajusté: 139, P = 02 Comme le montre la figure 3 , l’incidence accrue de RGO chez les sujets exposés au norovirus semble être isolée chez les sujets associés aux flambées 2 et 3 à 1018 et 1188 cas pour 100 000 années-personnes, respectivement, comparativement au foyer 522 pour 100 000 personnes-années sur les 294 DIRD 34% ont également reçu un diagnostic de SCI, 68% de dyspepsie et 85% de constipation. ion

Figure 3View largeTélécharger la courbe de survie des diagnostics de maladie de reflux gastro-oesophagien après les poussées de norovirus par rapport à une population de référenceFigure 3Voir grandDownload slideCourbe de survie des diagnostics de reflux gastro-oesophagien après une éclosion de norovirus par rapport à une population de référence

DISCUSSION

et le dysfonctionnement du transport [21, 22] Notre compréhension actuelle est que la maladie clinique chez les adultes immunocompétents est limitée à quelques jours si le virus peut être libéré pendant quelques semaines [21, 22] Comment une infection aiguë au norovirus peut déclencher des séquelles gastro-intestinales chroniques Cependant, il est concevable qu’une perturbation de la barrière épithéliale et une activation immunitaire associées à une maladie aiguë dans les régions duodénales et jéjunales puissent déclencher une activation immunitaire chronique par un effet de voisinage vers des antigènes luminaux non pathogènes ou entraîner une immunité chronique. Nous avons observé une variabilité du risque FGD entre les différentes poussées de norovirus Des études épidémiologiques ont démontré une variabilité évidente des populations affectées par divers clusters génétiques de norovirus Plus précisément, les souches identifiées comme GII4 sont plus susceptibles d’avoir un impact sur les populations vivant à proximité. tels que les maisons de soins infirmiers et les croisières En outre, Huhti et al ont rapporté sur la variabilité de la sévérité de la maladie à travers différents géotypes de norovirus avec GII4 causant une maladie plus grave chez les enfants et les personnes âgées que les autres génotypes norovirus [24, 25] Nous avons malheureusement été incapables de génotyper toutes les souches associées aux épidémies rapportées ici Comme pour les maladies aiguës, il est possible que des variations dans les protéines structurelles et non structurales associées à différents génotypes de norovirus pourrait avoir des effets différentiels sur le risque de séquelles gastro-intestinales chroniques chez les individus sensibles Une étude récente de la maladie intestinale inflammatoire induite par norovirus dans un modèle de souris génétiquement prédisposé suggérerait que les facteurs génétiques de l’hôte pourraient également jouer un rôle dans la réponse immunitaire aberrante associée à l’inflammation chronique. de troubles chroniques à médiation immunitaire déclenchés par norovirus [26] Nous n’avons trouvé aucune association entre IGE associée aux norovirus et un risque accru d’IBS et une tendance à une association avec la constipation. L’absence d’association IBS contraste avec une étude de Marshall et al. Dans laquelle la prévalence d’IBS 3 mois après une épidémie était approximativement 7 fois plus élevé chez les sujets souffrant de gastro-entérite à norovirus que chez les témoins [5] Cette divergence apparente peut s’expliquer par la variabilité des modèles d’étude cohorte vs cas-témoins, sexe prédominant masculin vs prédominant féminin, âge moyen vs jeune adulte De plus, il est possible que la variabilité de la souche épidémique puisse jouer un rôle important dans ces données discordantes étant donné la variabilité des associations entre les éclosions de constipation, de dyspepsie et de RGO La tendance à l’association avec la constipation dans l’un des 3 les éclosions sont intéressantes et devraient être confirmées dans de futures études sur les conséquences chroniques du norovir Récemment, le CDC des Centers for Disease Control and Prevention a souligné l’importance du norovirus comme principale cause de maladies d’origine alimentaire aux États-Unis avec la maladie aiguë entraînant plus de 56 000 hospitalisations chaque année. Bien que les maladies aiguës associées à l’infection soient significatives, la morbidité à long terme et les coûts directs et indirects associés aux séquelles chroniques potentielles de santé peuvent mettre davantage en évidence le besoin d’une meilleure prévention primaire Étant donné l’incidence mondiale des maladies attribuables aux norovirus, même une légère augmentation du risque relatif de ces séquelles entraîne une Par exemple, nous avons observé une augmentation d’environ 14 fois du risque de RGO après une gastro-entérite à norovirus. Étant donné les 209 millions de cas de norovirus estimés chaque année aux États-Unis [27], on peut s’attendre à ce que le norovirus contribue à environ 17% des cas incidents de RGO chaque année une revue systématique récente a estimé 500 nouveaux cas de DIRD par 100 000 années-personnes aux Etats-Unis, pour environ 15 millions de cas par an [28] Si nos estimations sont correctes, le norovirus pourrait représenter environ 25 000 cas de DIRD par an aux Etats-Unis. Compte tenu d’une augmentation estimée des coûts directs de 3355 $ par cas par an [29], les implications de ces résultats sont significativesNorovirus est de loin la principale cause de gastro-entérite infectieuse aux Etats-Unis, avec un peu moins de 21 millions de cas par an [ 27] Bien que la maladie aiguë soit importante, les effets à long terme de ces infections peuvent également être très importants. Des études évaluant les mécanismes étiologiques du RGO et de la dyspepsie associés aux postnorovirus sont nécessaires. Les futurs essais de provocation avec un norovirus humain devraient envisager d’évaluer les conséquences à long terme , et les études de vaccins en arrivant sur le terrain devraient considérer la prévention de ces résultats comme une ints

Remarques

Avis de non-responsabilité Les opinions exprimées dans cet article sont celles de l’auteur et ne reflètent pas nécessairement la politique ou la position officielle du Département de la Marine, du Département de la Défense ou du Gouvernement des États-Unis. Le protocole d’étude a été approuvé par le Comité de révision institutionnelle du Centre de recherche médicale de la Navy conformément à toutes les réglementations fédérales applicables régissant la protection des sujets humains. Cette étude a été menée dans le cadre du soutien de la Military Infectious Disease Les auteurs sont des employés du gouvernement américain et des membres du service militaire Ce travail a été préparé dans le cadre des fonctions officielles Titre 17 USC §105 stipule que «la protection du droit d’auteur sous ce titre n’est disponible pour aucun travail du gouvernement américain». §101 définit un travail du gouvernement américain comme un travail préparé par un membre du service militaire ou un employé du gouvernement américain dans le cadre de ses fonctions officielles Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués