Sécurité, tolérance et efficacité du traitement par posaconazole chez les patients atteints de coccidioïdomycose pulmonaire disséminée ou chronique non méningée

Contexte La coccidioïdomycose peut être difficile à traiter avec les thérapies disponibles, en particulier chez les patients atteints d’une maladie progressive ou disséminée. Le posaconazole est un nouvel antifongique azole à forte activité contre les espèces de Coccidioides, agent causal des coccidioïdomycoses. Vingt patients atteints de coccidioïdomycose disséminée pulmonaire chronique ou non essai multicentrique pour étudier l’innocuité et la tolérabilité du posaconazole, l’efficacité étant un paramètre secondaire Les patients ont reçu du posaconazole mg / jour en capsules pendant plusieurs mois L’innocuité a été évaluée en fonction de la survenue d’effets indésirables. Dix-sept% des patients ont eu une réponse satisfaisante au traitement. La durée médiane du traitement était de plusieurs jours. Les résultats de la culture de référence et de fin de traitement par paires pour les espèces de Coccidioides étaient disponibles pour les patients, tous les jours. Parmi les patients qui n’ont pas reçu de traitement antifongique au cours de la période de suivi, la rechute a été observée. En général, le traitement par le posaconazole a été bien toléré, les patients ayant signalé des effets indésirables Probablement liés au traitement Les effets indésirables les plus fréquents ont été la sécheresse buccale chez les patients [%] et les céphalées chez les patients [%]. Conclusions Les traitements par posaconazole pouvant durer jusqu’à plusieurs mois ont été bien tolérés chez les patients atteints de coccidioïdomycose. nombre de patients inscrits, il démontre clairement que le posaconazole est prometteur dans le traitement des patients atteints de coccidioïdomycose et justifie une enquête supplémentaire dans un essai clinique à grande échelle

Les infections causées par Coccidioides immitis et Coccidioides posadasii sont courantes dans de vastes régions du sud-ouest des États-Unis et en Amérique latine Environ la moitié de ces infections entraînent certains symptômes La coccidioïdomycose primaire est habituellement spontanément résolutive , des frissons, des maux de tête et des maux de gorge , et une maladie pulmonaire et disséminée peuvent être difficiles à éradiquer . L’amphotéricine B a été le traitement principal des patients atteints de coccidioïdomycose modérée à sévère. Cependant, son utilisation est limitée par des effets indésirables, y compris la néphrotoxicité L’introduction du traitement révolutionnaire des azoles, et les essais cliniques sur le miconazole, le kétoconazole, le fluconazole et l’itraconazole ont défini le rôle de la maladie pulmonaire chronique. ces médicaments pour le traitement de la coccidioïdomycose [, -] Malheureusement, aucun agent rencontre le cr iteria d’un antifongique idéal pour le traitement de la coccidioïdomycosePosaconazole est un nouveau triazole qui a été étudié in vitro et in vivo contre les levures et les moisissures les plus communes et les isolats moins communs de C immitis avec une résistance acquise ou intrinsèque à d’autres antifongiques . actif contre C immitis in vitro, démontrant une activité similaire à celle de l’itraconazole et de l’amphotéricine B , et était plus de 1 fois et plus puissant que le fluconazole et l’itraconazole, respectivement, dans un modèle murin de coccidioïdomycose évalué l’innocuité et la tolérabilité du traitement par le posaconazole chez les patients atteints de coccidioïdomycose disséminée pulmonaire chronique ou non-méningée chronique L’efficacité du traitement par le posaconazole a été évaluée comme paramètre secondaire

Méthodes

Protocole d’Helsinki Les comités d’examen institutionnels des établissements participants ont approuvé les formulaires de consentement et le protocole d’étude. Conception et traitement de l’étude Étude multicentrique ouverte sur l’innocuité, la tolérance et l’efficacité Conception initiale des patients randomisés dans les bras, groupe recevant mg ​​/ jour de posaconazole Noxafil; Schering-Plough Research Institute pendant des mois et l’autre groupe recevant mg ​​/ jour de posaconazole pendant des mois Sur la base des résultats de la phospholipidose neuronale chez les chiens recevant un traitement par posaconazole pendant ⩾ mois à des expositions systémiques inférieures à celles atteintes aux doses thérapeutiques chez l’homme. dans des études subséquentes impliquant des chiens ou des singes , des modifications au protocole ont été apportées: arrêt du bras recevant mg ​​/ jour de posaconazole et raccourcissement de la période de traitement à plusieurs semaines En conséquence, les patients recevaient mg ​​/ jour de posaconazole ont été traités avec mg / jour de capsules de quatre -mag de posaconazole, pris avec le repas principal de la journée. Une culture d’expectoration pour le champignon et des biopsies appropriées pour l’examen histologique et la culture ont été effectuées. Les scores MSG ont été calculés à, et semaines calculer un pourcentage de changementAu départ, les patients ont subi un examen médical complet, y compris les antécédents médicaux, ph examen analytique, confirmation du statut VIH et études radiologiques et d’imagerie, selon le cas. Analyse de la numération globulaire complète, temps de prothrombine et de thromboplastine partielle et électrolyte sérique, calcium, phosphore, glucose, bilirubine, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline, Des échantillons de sang mL ont été prélevés avant chaque visite. Les échantillons de plasma ont été centrifugés et congelés à au moins – ° C pour une analyse ultérieure de la cholestérolémie, des triglycérides, de la créatinine et de l’azote uréique. Les concentrations suivantes de posaconazole ont été déterminées à l’aide d’un test de chromatographie en phase liquide à haute performance validé avec une limite inférieure de quantification de ng / mL Les résultats suivants ont été réalisés au départ et comme indiqué: test de stimulation de la corticotropine par μg de cosyntropine administrée par voie intramusculaire , et, radiographie thoracique à des semaines et, ou plus fréquemment, comme indiqué Chaque patiente a été interrogée sur ses antécédents menstruels et a subi une échographie pelvienne au départ et une semaine pour l’évaluation de la taille de l’ovaire. Définitions de l’innocuité et de l’efficacité Une réponse satisfaisante au traitement posaconazole a été définie comme une réduction du score global MSG par semaine et une réduction du score global à ⩽% du score de base par semaine Le traitement a échoué chez les patients qui n’ont pas obtenu une réponse satisfaisante Plusieurs types d’échecs de traitement ont été définis, y compris la non-réponse définie comme & lt; % réduction du score MSG, recrudescence lors de la thérapie définie comme une réduction du score MSG à ⩽% du score de base et une augmentation subséquente à>% du score de base, maladie progressive définie comme le développement d’une nouvelle lésion et / ou un nouveau site et un score MSG accru, rechute définie comme une réponse au traitement, suivie d’une augmentation de ⩾ points dans le MSG Le principal critère de tolérance était la toxicité, définie comme la proportion de patients ayant interrompu le traitement par le posaconazole en raison d’un éventuel effet indésirable lié au traitement ou d’une intolérance. un événement indésirable grave qui était au moins possiblement lié au traitement Dans la mesure du possible, les événements indésirables ont été catégorisés à l’aide du système de classification du sida de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Les investigateurs ont également déterminé la relation entre chaque événement indésirable et le posaconazole, c’est-à-dire improbable, possible ou probable et si l’événement nécessitait un arrêt prématuré ou une hospitalisation.Test de sensibilité au médicament a été réalisé au laboratoire du DAS au centre médical de Santa Clara. Cet échantillon a été conçu comme une étude de phase II en ouvert. La taille de l’échantillon était des patients. Avec les réponses, la limite inférieure du pourcentage d’IC ​​exact est %, et avec les réponses, la limite inférieure est% Intervalle de confiance de Clopper-Pearson Un taux de réponse de% a été atteint quand au moins les sujets ont répondu au traitement, comparé au% quand au moins les sujets ont répondu au traitement Aucune comparaison statistique n’a été faite. des statistiques descriptives ont été présentées Toutes les données sur les résultats ont été examinées par un groupe d’experts afin d’assurer la cohérence entre les centres dans la déclaration des symptômes et des images

Résultats

Caractéristiques des patients Les caractéristiques des patients pour les participants sont résumées dans le tableau. Aucun des patients n’a été infecté par le VIH. Trois patients, atteints d’une maladie pulmonaire, également atteints d’une maladie des tissus mous et d’une maladie squelettique, ont également été traités par prednisone.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques et cliniques au départ par site de coccidioïdomycoseTable View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques et cliniques au départ par site de coccidioïdomycoseCours de traitement La durée médiane du traitement était de plusieurs jours, – jours Pour les patients, le traitement était bref, avec une durée médiane de jours Les patients restants ont terminé une durée médiane de traitement de plusieurs jours, – jours De ces patients, ont reçu mg / jour de posaconazole pendant et jours chacunSécurité et tolérabilité Posaconazole a été généralement bien toléré Dix-huit patients ont rapporté au moins un événement indésirable Douze patients ont rapporté au moins événement indésirable possiblement ou probablement lié au traitement par posaconazole Aucun événement considéré comme sévère ou mettant en jeu le pronostic vital Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient: bouche sèche chez% des patients, céphalées%, nodules cutanés%, fatigue% , et éruption% Évaluation des valeurs de laboratoire, en Cinq patients ont arrêté le traitement à cause d’une arthralgie des deux genoux qui ne répondait pas aux analgésiques, et les patients n’ont pas terminé les semaines complètes de traitement. le patient est décédé par la suite d’un arrêt cardiaque, considéré comme sans rapport avec le traitement au posaconazole. Un deuxième patient, traité pour polyarthrite rhumatoïde, a interrompu le traitement par posaconazole à la semaine en raison d’une réponse non réussie, soit un score de Les patients restants ont répondu favorablement au traitement par le posoconazole, mais ont été transférés aux patients sous traitement par fluconazole et à l’itraconazole après l’arrêt de l’étude. La stimulation par corticotropine a été réalisée chez tous les patients au départ et chez les patients survivants à des semaines, poststimulatio n valeur de cortisol qui était le double du niveau de base ou & gt; μg / dL était considéré comme normal Un patient avait des valeurs anormales au départ et lors des tests subséquents tout au long de l’étude; Les autres patients – testés à la semaine et testés à la semaine – avaient des valeurs anormales. Aucune relation entre le posaconazole et la suppression surrénalienne n’était claire. Dix-neuf patients ont eu des examens de densité minérale osseuse de suivi. Les patients avaient des résultats anormaux mais non cliniquement significatifs au départ et continuaient d’avoir des résultats anormaux Un patient qui avait des résultats anormaux au départ avait un résultat normal au mois. Deux patients qui avaient des résultats normaux au départ avaient des résultats anormaux. au deuxième test; En outre, la taille de l’ovaire est restée normale chez les patientes recevant une échographie pelvienne. Réponse au traitement par le posaconazole Au total, le pourcentage de patients répondait à la table des répondeurs, définie par une réduction dans le score global MSG de Four% Quatorze des patients ayant complété ⩾ semaines de traitement étaient des répondeurs, avec un score moyen de MSG décroissant de% de la plage de score de base,% -% Les résultats de culture pour C immitis converti de positif à négatif chez tous les patients qui a effectué des cultures de référence et de fin de traitement

Table View largeTélécharger les résultats des patients par site de coccidioïdomycoseTable View largeTélécharger les résultats des patients par site de coccidioïdomycoseLe seul patient atteint de coccidioïdomycose pulmonaire chronique qui a reçu & gt; semaines de traitement au posaconazole, mais était classé comme non répondeur était également traité pour la polyarthrite rhumatoïde. Bien que ni la culture ni l’information sérologique n’était disponible, ce patient avait un score de base de coccidioïdomycose. À la semaine, le score du patient Cependant, en raison des symptômes d’épilepsie et de décroissance, le score a augmenté à la semaine, où il est resté au cours du mois. Les patients qui ont reçu un traitement par prednisone étaient non répondeurs avec des scores de% et de% une diminution du score en% suivi après traitement par posaconazole Après la fin du traitement, avec la consultation de l’investigateur, chaque patient a pris une décision concernant un traitement supplémentaire des patients ayant complété des semaines de traitement par posaconazole, suivi un traitement de suivi avec des patients itraconazole ou patients atteints de fluconazole Les patients restants ont arrêté les traitements antifongiques Le résumé de suivi de tous les patients est présenté dans le tableau. Sensibilité aux médicaments Les tests de sensibilité au posoconazole, au fluconazole et à l’itraconazole ont été réalisés sur des CMI isolées en C immitis et des concentrations fongicides minimales en MFC pour le fluconazole allant de à μg / mL et de à & gt; En accord avec d’autres études, les CMI et MFC pour le posaconazole et l’itraconazole étaient inférieurs à ceux rapportés pour le fluconazole [,,,] les CMI pour le posaconazole étaient de ⩽ μg / mL isolats, μg / mL, μg / mL et μg / mL CMI pour l’itraconazole étaient ⩽ μg / mL isolat, μg / mL, et μg / mL MFC pour le posaconazole étaient ⩽ μg / mL isolats, μg / mL, μg / mL, μg / mL, et μg / mL de l’itraconazole étaient ⩽ μg / mL isolat, μg / mL, μg / mL, μg / mL et μg / mL Concentrations plasmatiques de posaconazole Les concentrations plasmatiques moyennes de posaconazole ont atteint ng / mL coefficient de variation,%; intervalle, – ng / mL par semaine et varié entre ng / mL coefficient de variation,%; gamme, – ng / mL et mg / mL coefficient de variation,%; , ng / mL, indiquant que non seulement le médicament a été absorbé, mais que les niveaux sont demeurés relativement constants tout au long de l’étude. On a supposé que les concentrations plasmatiques acceptables étaient atteintes, car les concentrations étaient généralement supérieures aux CMI pour la plupart des souches. entre les niveaux de plasma et la toxicité ou l’échec de traitement

Discussion

Le posaconazole était aussi sûr et efficace que le traitement de la coccidioïdomycose chronique réfractaire au traitement antérieur Dans les études de prophylaxie multicentrique impliquant des receveurs de cellules souches hématopoïétiques avec un traitement antirétroviral invasif. la réaction du greffon contre l’hôte et les patients hématologiques présentant une neutropénie induite par la chimiothérapie, l’incidence des effets indésirables associés au traitement par le posaconazole était comparable à celle observée avec le fluconazole Dans cette étude, les patients recevaient mg ​​/ jour de posaconazole. Pendant des semaines, les modifications du protocole ont éliminé la dose -mg / jour et raccourci la durée du traitement d’une année à l’autre. Cette période de traitement n’est pas typique pour les coccidioïdomycoses, ce qui peut nécessiter plusieurs mois à plusieurs années . chez les chiens; Par conséquent, ces limitations posologiques ont été augmentées pour des études ultérieures, y compris des études impliquant des patients atteints de neutropénie fébrile, c’est-à-dire une infection possible ou des infections fongiques invasives réfractaires, dans lesquelles & gt; Au cours de ces études, le posaconazole a été associé à un profil d’innocuité favorable, et des troubles du système nerveux, y compris l’hyperréflexie, la paresthésie, la somnolence et le tremblement, sont survenus chez environ ⩽% des patients traités par posaconazole. Dans notre étude, l’efficacité a été évaluée en tant que critère secondaire chez les patients atteints de coccidioïdomycose pulmonaire disséminée ou chronique non-méningée relativement difficile à traiter. La plupart des patients avaient présenté une rechute après des traitements antifongiques, et plusieurs patients présentaient des états comorbides. Les études antérieures ont démontré que le posaconazole est non seulement fongistatique contre les espèces de Coccidioides à des concentrations plus faibles, mais aussi fongicide à des concentrations plus élevées Les isolats des patients de cette étude montraient souvent une diminution de la sensibilité aux CMI du fluconazole. ⩽ μg / mL à μg / mL En outre, les concentrations de médicament obtenues chez ces patients suggèrent que des quantités suffisantes de posaconazole sont absorbées et maintenues chez ces patients. Posaconazole a été administré à ces patients sous forme de gélules Depuis l’achèvement de cette étude, des améliorations ont été identifiées. biodisponibilité L’administration de posaconazole en suspension buvable augmentait la surface sous la courbe de% par rapport à celle du comprimé Les concentrations plasmatiques moyennes en mg / jour de posaconazole allaient de ng / mL à ng / mL dans cette étude. Des niveaux comparables ou inférieurs ont été observés. rapportés avec des schémas posologiques plus élevés, par exemple, ng / mL avec mg de posaconazole administrés quotidiennement et ng / mL avec mg deux fois par jour Ces essais impliquaient des patients subissant une chimiothérapie cytotoxique ou qui avaient des populations étendues de greffes contre l’hôte. susceptibles de présenter des anomalies gastro-intestinales entraînant une modification de l’absorption du posaconazole. Dans le cadre de cette étude, les patients ne présentaient pas de comorbidités susceptibles d’affecter l’absorption et, par conséquent, présentaient des concentrations plasmatiques comparables ou plus élevées avec une dose plus faible.Le système de score MSG était utilisé pour définir l’ampleur et la gravité de la maladie. En réponse à cette définition,% de patients ont eu une réponse initiale satisfaisante au traitement par le posaconazole. Dans l’ensemble,% des patients ont terminé ⩾ semaines de traitement posaconazole avec une réponse positive Bien que le traitement se limite à des semaines pour les patients et les médecins ont choisi de ne pas prolonger le traitement avec un autre antifongique, les patients sont restés en bonne santé et ont rechuté. Le taux de rechute de% des répondeurs qui ont reçu ⩾ semaines de traitement par le posaconazole était comparable aux taux de% -% pour le fluconazole. le taux de rechute observé avec le traitement par l’itraconazole% En revanche, le kétoconazole L’apy est associée à un taux de rechute de% Cependant, ces résultats sont survenus dans des études de plus grande envergure avec des durées plus longues des mois de traitement par le fluconazole ou l’itraconazole; durée médiane du traitement par le kétoconazole, – jours Il convient également de noter que le patient dont le score a diminué au cours des semaines et qui était considéré comme non répondeur a été classé prématurément. La détermination a été faite à la semaine. généralement nécessaire pour une réponse satisfaisante à la coccidioïdomycose Bien que cette étude ait été limitée par le nombre de patients inclus, elle démontre clairement que le posaconazole est prometteur dans le traitement des patients atteints de coccidioïdomycose et justifie un essai clinique à grande échelle.

Remerciements

Nous remercions Dr J Sechler et M Mandle pour l’aide à la préparation du manuscritSupport financier Schering-Plough a fourni un soutien à l’Université de Californie à San Diego pour soutenir l’étude Préparation de Manuscript Schering-Plough a travaillé avec l’Université de Californie à San Diego pour concevoir l’étude d’intérêt AC a participé à des conseils consultatifs et a reçu des fonds de recherche et des subventions de Schering-Plough; GAC a été consultant auprès de Schering-Plough; DAS a participé à des conseils consultatifs et consultatifs pour Schering-Plough et a reçu un financement de recherche de la part de Schering-Plough; RHJ a reçu un soutien à la recherche et a été consultant ou conférencier pour Astellas, Enzon Pharmaceuticals, Merck, Ortho-McNeil, Pfizer, Sanofi Aventis et Schering-Plough; AR a reçu un financement pour réaliser cette étude; LFM a été consultant pour le bureau des conférenciers de Schering-Plough, Merck, Pfizer, Astellas et Enzon; JEL a reçu un financement de recherche de Pfizer; MH a reçu des honoraires de consultation et des fonds de recherche et des subventions de Schering-Plough; JNG a participé à des conseils consultatifs et a reçu des fonds de recherche et des subventions de Schering Corporation, a participé à des conseils consultatifs pour Enzon, a été membre du bureau des conférenciers et a reçu du financement de recherche et des subventions de Pfizer. et subventions de Janssen BEL et PLW: pas de conflits