Sécurité antimicrobienne et tolérabilité: différences et dilemmes

Les réactions indésirables associées aux antimicrobiens sont devenues un sujet d’importance majeure au cours des dernières années. La toxicité des antimicrobiens peut prendre de nombreuses formes, allant de phénomènes légers et transitoires à des événements dramatiques menaçant le pronostic vital, comme les convulsions ou les arythmies cardiaques. toxicité des antimicrobiens en général et des fluoroquinolones en particulier et tenter d’expliquer les effets indésirables en utilisant des relations d’événements indésirables structurels lorsque cela est possible Il existe actuellement des mécanismes principaux pour expliquer la toxicité des antimicrobiens: effets directs, hypersensibilité, changements dans les microbes La flore, les interactions médicamenteuses et la lyse microbienne Les réactions indésirables observées avec les fluoroquinolones sont expliquées sur la base de ces mécanismes. Les différents systèmes organiques affectés par les fluoroquinolones sont considérés; Les membres individuels de la classe des fluoroquinolones sont examinés. Les problèmes inattendus et dramatiques rencontrés avec la temafloxacine et la trovafloxacine sont également abordés.

Depuis leur découverte il y a quelques décennies, les antimicrobiens se sont avérés être des balles magiques qui sauvent des vies; Certains de leurs découvreurs ont été récompensés avec pas moins de prix Nobel Cependant, il y a un côté obscur de ces composés sous la forme d’événements indésirables. Il peut s’agir de phénomènes de laboratoire légers et transitoires dont le patient n’est peut-être pas conscient. être des événements dramatiques mettant en danger la vie sous la forme de crises épileptiques, d’arythmies cardiaques ou d’anaphylaxie Nous passons en revue certains mécanismes de toxicité antimicrobienne, en commençant par les antimicrobiens en général, puis en mettant l’accent sur la classe des fluoroquinolones. à ce problème, de souligner à quel point on en sait peu sur la toxicité en général, et de mettre en évidence les problèmes associés à de nombreux médicaments que nous prescrivons quotidiennement en particulier

Mécanismes de la toxicité antimicrobienne

Il existe des mécanismes principaux de toxicité antimicrobienne: effets directs, hypersensibilité, changements de la flore microbienne, interactions médicamenteuses et lyse microbienne. Chacun est discuté plus en détail ci-dessous. Effets directs Les effets directs sur les tissus et les organes entraînant une toxicité ont été décrits avec un certain nombre d’antimicrobiens. agents Certains des exemples les plus connus comprennent le chloramphénicol et l’anémie; l’amphotéricine B et l’hypokaliémie; et les aminoglycosides et la toxicité du huitième nerf Le mécanisme exact peut varier, mais on pense que dans chacune de ces situations, l’effet indésirable était le résultat d’une interaction directe entre le médicament et / ou l’un de ses métabolites et un tissu ou organe spécifique Les effets myélosuppressifs réversibles observés avec le chloramphénicol sont le résultat de l’inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales, alors que l’on considère que l’anémie aplasique irréversible est secondaire aux modifications des gènes des cellules souches L’hypokaliémie observée chez certains patients traités à l’amphotéricine B Résultat d’une réduction du débit sanguin rénal et d’un défaut de perméabilité tubulaire distale Certains patients traités par aminoglycosides ont malheureusement subi une lésion du huitième nerf, entraînant une surdité ou un vertige. Ces effets indésirables résultent d’une altération induite par les aminoglycosides de l’organe de Corti ou des cellules sensorielles du système vestibulaire Hypersensibilité Les termes “d L’allergie au tapis et l’hypersensibilité sont souvent mal utilisées, en particulier dans le contexte des antimicrobiens et des effets indésirables sélectionnés. Les patients décrivent souvent une réponse comme une allergie alors qu’en fait, il est souvent clair qu’aucun des types de réactions d’hypersensibilité associées aux allergies Les exemples les plus courants sont les troubles digestifs gastro-intestinaux ou les diarrhées associées à une substance antimicrobienne; ceux-ci ne représentent évidemment pas les réactions d’hypersensibilité. La première préoccupation des médecins est l’hypersensibilité de type I, car il existe un risque de réaction anaphylactique. D’autres exemples d’un mécanisme d’hypersensibilité sont l’anémie hémolytique positive de Coombs, la maladie sérique. , Syndrome de Stevens-Johnson et érythème noueux Modifications de la flore microbienne On sait, d’après des études animales et humaines, qu’un traitement antimicrobien, en particulier des agents à large spectre, peut diminuer une grande partie de la flore hôte et exposer le sujet à un risque de colonisation. Infection possible par un autre agent pathogène L’un des exemples les plus fréquents est l’infection vaginale à Candida chez les femmes qui ont récemment terminé un traitement antimicrobien pharmacopée. Les patients qui développent une surinfection fongique après un traitement antimicrobien contre une infection bactérienne connue, comme la pneumonie à Aspergillus, sont des exemples extrêmes. un patient qui a récemment terminé un cours de traitement L’ingestion de plusieurs médicaments peut entraîner des effets indésirables imprévus et inattendus. À un extrême, un médicament peut en rendre un autre inutilisable en interférant avec son absorption, alors que dans d’autres cas, les médicaments peuvent présenter une toxicité synergique, résultant Des exemples d’effets indésirables peuvent être observés avec l’ingestion de tétracyclines ou de fluoroquinolones et d’antiacides La chélation avec des cations entrave sérieusement l’absorption du médicament antimicrobien D’autres types de toxicité sont l’hypoglycémie observée avec le chloramphénicol et le tolbutamide et une néphrotoxicité accrue La lyse microbienne On pense que l’aggravation occasionnelle de l’état clinique d’un patient peut être secondaire à la libération de produits toxiques après une lyse microbienne. Deux réactions bien connues sont la réaction de Jarisch-Herxheimer, observée lorsque le médicament est administré en association avec le furosémide. les patients atteints de syphilis du cerveau sont t traité par la pénicilline iv , et l’érythème noueux lépreux, qui décrit l’apparition de nodules disséminés, douloureux et enflammés qui sont associés à de la fièvre et, dans certains cas, à une polynévrite, une glomérulonéphrite et de graves douleurs articulaires. chez jusqu’à% des patients atteints de lèpre lépromateuse traités par la dapsone

Fluoroquinolones: Considérations générales

Les fluoroquinolones sont, pour le moins, une classe intéressante et parfois imprévisible d’agents antimicrobiens. Ils comprennent un certain nombre de composés largement utilisés en pratique clinique, et ces médicaments ont eu un impact majeur sur la chimiothérapie antimicrobienne. Les quinolones sont des agents synthétiques remontent aux débuts, à la découverte de l’acide nalidixique, utilisé principalement comme antiseptique des voies urinaires. Le développement ultérieur a fourni aux agents une activité plus large, une puissance accrue contre certains agents pathogènes et des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques améliorées. La classification des quinolones n’a pas été officiellement officialisée et, dans un ouvrage récent traitant de ces médicaments, différentes classifications ont été proposées. Les deux utilisent le concept de première, seconde, et les composés de troisième génération Cependant, un système semble être L’autre système semble dépendre des caractéristiques structurelles des différents agents Dans la première classification proposée par Ball , les composés de première génération couvrent principalement les Enterobacteriaceae. Les composés de deuxième génération sont divisés en deux groupes: ceux à activité gram-négative renforcée mais prédominante et ceux à activité large et équilibrée. Les médicaments de troisième génération sont ceux à activité gram-positive renforcée Dans la classification de Gootz et Brighty – aux agents de deuxième génération, les principaux changements sont l’addition de fluor à la position et d’un dérivé de pipérazine à la position A mesure que l’on se déplace vers les agents de troisième génération, a, -difluorophényle est ajouté à la position, et la position pourrait une pipérazine, une pyrrolidine, ou une diamine cyclique plus complexe Tout comme il existe des relations structure-activité, il y a aussi des relations structure-effets secondaires les vaisseaux qui ont été déterminés figure L’examen de la molécule de fluoroquinolone révèle des positions intéressantes dont les substituants méritent d’être commentés, notamment R, R et X. Les substituants R habituellement rencontrés dans la plupart des fluoroquinolones sont l’éthyle, le cyclopropyle et le -difluorophényle. augmenter les interactions theophylline et clastogenicity Le groupe, -difluorophenyl n’a pas été directement impliqué dans des réactions toxiques; cependant, il est à noter que la temafloxacine et la trovafloxacine ont ce substituant en position R

Vue de la figure grandDownload slideQuinolone relations structure effet secondaire GABA, acide γ-aminobutyrique Modifié à partir de Figure Vue largeDownload slideQuinolone relations structure effet secondaire GABA, acide γ-aminobutyrique Modifié à partir de Positions et sont liés à la liaison métallique et la chélation, et il Les substituants R peuvent influencer la phototoxicité et la toxicité génétique. Sans aucun doute, le site le plus important pour les relations structure-effet est R Les substituants de ce site sont impliqués dans la toxicité du SNC, en particulier les convulsions, car ce site a la plus grande influence. Acide γ-aminobutyrique Inhibition de la liaison au GABA Elle est également importante pour les effets du SNC anti-inflammatoires non stéroïdiens et les interactions quinolone-théophylline Dans les études sur la cytotoxicité cellulaire des mammifères, les changements défavorables dépendaient le plus des groupes R et X Les pyrrolidines à trois substituants à R et les halogènes à X ont fourni le composé le plus cytotoxique ds Les quinolones sont habituellement des zwitterions, et tout changement qui augmente la solubilité dans l’urine, comme la substitution alkyle du substituant R, diminuera la probabilité de cristallurie X est le site le plus important pour la phototoxicité et joue également un rôle dans la toxicité génétique

Systèmes

Au lieu de cela, elle représente souvent une voie commune finale comme un moyen d’expression de la toxicité médiée par une réaction allergique, un phénomène de libération d’histamine, ou de la photosensibilité. l’allergie peut être exprimée de plusieurs façons, et les réactions cutanées varient d’une éruption cutanée légère à l’urticaire à une dermatite exfoliative sévère. Le taux global d’effets indésirables impliquant une peau avec utilisation de fluoroquinolone est de% -% Dans les réactions allergiques ou d’hypersensibilité aux molécules étrangères, des réactions anaphylactiques peuvent survenir Bien que l’on pense généralement que le β-lactame ait plus de chances de se produire, des réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques ont été observées chez les patients traités avec le médicament . Le terme «photosensibilité» inclut photoallergie et phototoxicité La première est rare, nécessite une exposition préalable à la fluoroquinolone incriminée et dépend de la présence de la substance photohapténique Les manifestations cliniques apparaissent généralement un jour après l’exposition Ceci contraste avec les réactions phototoxiques, qui sont plus fréquentes et peuvent apparaître chez n’importe qui, même avec une exposition initiale, à condition qu’il y ait une exposition suffisante à la lumière ultraviolette et qu’un médicament On sait que le mécanisme de phototoxicité est dû à la génération d’oxygène singulet et de radicaux toxiques. Après exposition au rayonnement ultraviolet A, certaines fluoroquinolones induisent des agents toxiques qui peuvent à leur tour endommager les membranes cellulaires, entraînant une inflammation inflammatoire. réponse Le plus grand degré de phototoxicité se produit lorsque le substituant X est un halogène, en particulier le fluor, et une chaîne latérale volumineuse; un groupe méthyle à R peut également contribuer L’ordre de classement de la phototoxicité est le suivant: lomefloxacine, fléroxacine & gt; sparfloxacine & gt; énoxacine & gt; pefloxacine & gt; ciprofloxacine, grepafloxacine & gt; norfloxacine, ofloxacine, lévofloxacine, trovafloxacine Cardiaque Le principal domaine d’intérêt lié à la toxicité cardiaque est la prolongation de l’intervalle QT. Ce phénomène a été bien décrit avec l’érythromycine, et il semble que ce soit un effet des fluoroquinolones en tant que classe. ce qui se produit n’est pas connu, bien que l’on pense qu’il est probablement de nature multifactorielle. Le sexe féminin semble être un facteur prédisposant Pendant les essais avec la sparfloxacine, il a été noté qu’un prolongement cliniquement significatif de Q ms se produisait. Des études chez l’animal ont révélé qu’à des doses élevées, même avec de la ciprofloxacine mg / kg, une tachycardie ventriculaire pouvait être induite . La prolongation de l’intervalle QT le développement d’une forme de tachycardie ventriculaire appelée torsade de pointes Le problème est qu’il n’y a pas de thrombose Les inserts d’emballage de moxifloxacine et de gatifloxacine indiquent que ces médicaments ont été associés à un allongement de l’intervalle QT et qu’ils devraient être évités chez certains patients. les patients ayant une hypokaliémie non corrigée et les patients recevant des antiarythmiques de classe IA ou de classe III en raison du manque d’expérience clinique de ces médicaments dans de telles populations de patients doivent être évités. Les événements indésirables musculo-squelettiques impliquant le système musculo-squelettique sont soit arthropathie ou tendinite L’arthropathie est considérée comme un effet de la classe des médicaments, et dans les modèles animaux, elle a été décrite avec toutes les fluoroquinolones, sans aucune structure prédominante Bien que beaucoup de controverses entoure ce sujet, on pense que l’incidence est de l’ordre de% Typiquement, il semble Les articulations portantes des patients & lt; La tendinite et la rupture du tendon sont des événements rares associés à l’utilisation de fluoroquinolones, mais lorsqu’elles surviennent, le tendon d’Achille est généralement impliqué unilatéralement ou bilatéralement. Les facteurs prédisposants peuvent inclure l’utilisation de stéroïdes, les maladies rénales, l’hémodialyse et la transplantation. C’est un effet de cette classe de médicaments, et l’inflammation peut persister pendant plusieurs mois chez% des patients qui développent ce problème La néphrotoxicité rénale est rare, mais lorsqu’elle est observée, elle peut être le résultat de dommages directs ou d’une réaction d’hypersensibilité Les événements défavorables rénaux incluent la cristallurie, l’hématurie, la néphrite interstitielle, et l’échec rénal aigu Habituellement les patients sont plus vieux, avec la plupart & gt; La plupart des agents de cette classe de médicaments sont des zwitterions et sont moins solubles dans des conditions de pH neutres ou alcalines. Étant donné que l’urine humaine est généralement acide, la formation de cristaux est moins susceptible de se produire.

Drogues individuelles

Dans cette section, nous considérons individuellement les quinolones sélectionnées. Les médicaments que nous considérons sont la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la sparfloxacine, la grepafloxacine et la moxifloxacine, qui fournissent un échantillonnage représentatif des agents plus anciens et plus récents. Le tableau indique l’incidence globale des effets indésirables les plus courants associés au système. avec des fluoroquinolones provenant de bases de données américaines et européennes

à au moins mg / dL La dysfonction hépatique est définie comme des niveaux d’aspartate aminotransférase de & gt; U / L, bilirubine totale de mg / dL, ou les deux coagulopathie est définie comme un nombre de plaquettes de & lt; × cellules / L, protime augmenté d’au moins s, ou signe d’une coagulation intravasculaire disséminée. La présentation typique incluait une urine décolorée, de la fièvre, une jaunisse, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, des myalgies, des douleurs dorsales ou une combinaison de ces symptômes. Le critère de l’hémolyse répondait aux critères d’hémolyse et répondait aux critères de la maladie multisystémique. Les caractéristiques démographiques des patients hémolytiques ne révélaient rien d’évident. L’âge moyen était des années, les femmes étant plus nombreuses que les femmes. chez les hommes, ce qui reflète probablement une augmentation de l’utilisation de la temafloxacine par les femmes plutôt que de la susceptibilité sexuelle Plus de la moitié des patients hémolysés avaient reçu des doses de mg bid alors que le pourcentage de patients recevant une dose d’hémolyse était de de la temafloxacine n’avait reçu qu’une dose de temafloxacine, et on en avait déjà donné une quinolone; On lui avait donné de la temafloxacine quelques semaines auparavant. La sévérité de l’hémolyse n’a pas été corrélée avec la dose de médicament ou l’indication pour le traitement par quinolone Chez les patients avec hémolyse, dysfonction rénale développée et dialyse% nécessaire Les études de biopsie rénale ont montré une nécrose tubulaire aiguë avec ” Quarante-huit pour cent des patients présentaient des signes de dysfonction hépatique et% présentaient des signes de coagulopathie. Quatre patients ont présenté des complications du SNC, y compris des crises secondaires à des accidents vasculaires cérébraux. Deux patients hémolysés sont morts de colite ischémique et ont été disséminés. La coagulation intravasculaire et l’insuffisance rénaleLe mécanisme par lequel le syndrome de la temafloxacine est apparu n’est pas entièrement compris Trois questions concernant ce syndrome subsistent: L’hémolyse était-elle le résultat d’une toxicité directe ou d’origine immunitaire? L’hémolyse entraînait-elle des anomalies rénales, hépatiques et de coagulation? était un pr sous-jacent commun Dans une excellente revue de ce sujet, Blum et al postulent que la temafloxacine induit une anémie hémolytique immune probablement secondaire à la formation de complexes immuns et L’aspect structural de la molécule de temafloxacine qui a été associée à la plus grande spéculation est le substituant difluorophényle à la position N Ceci est le même substituant que celui observé avec la tosufloxacine et la trovafloxacine. La trovafloxacine a également été associée à événements indésirables inattendus Après sa sortie, la surveillance post-commercialisation a révélé une incidence étonnamment élevée d’hépatotoxicité De millions de patients traités avec le médicament, un total de cas d’événements hépatiques graves ont été notés, avec des cas d’insuffisance hépatique aiguë Les réactions toxiques imprévisibles ont eu lieu – jours après le début de la thérapie et étaient possib Dans un tiers des cas, des réactions d’hypersensibilité ont été observées. Chez un petit nombre de patients, la toxicité est apparue après un deuxième traitement par la trovafloxacine ou une autre fluoroquinolone. et les décès après transplantation hépatique ont été associés à une hépatotoxicité induite par la trovafloxacine, bien que la relation ne soit pas prouvée. Une revue des cas n’a révélé aucun facteur prédictif d’hépatotoxicité et n’a pas indiqué un sous-groupe de patients chez lesquels de telles réactions sont plus fréquentes. Certains patients atteints de la première expérience de toxicité grave présentaient une hépatite éosinophile sur biopsie hépatique, et% des patients présentant une toxicité présentaient une éosinophilie périphérique. Toutefois, une incidence de% en millions est certainement rare et est similaire aux taux de toxicité hépatique associés au β-lactame tibiotiques flucloxacilline et amoxicilline-acide clavulanique Le seul autre effet indésirable de la trovafloxacine qui se démarque est le vertige. Cela a eu lieu avec une incidence de%, était liée à la dose, légère, avait tendance à disparaître après les premières doses et Les femmes en âge de procréer Il est clair que les antibiotiques sont des agents miraculeux qui sont littéralement capables de sauver des vies et des membres. Leur utilisation peut toutefois être associée à la toxicité, et plus nous comprenons l’arène complexe des relations plus il est probable que nous éviterons les conséquences néfastes de la mise au point de nouveaux composés. Il est également devenu évident qu’avec des événements indésirables de faible fréquence, la surveillance post-commercialisation prend plus d’importance que jamais