Rôle du ritonavir dans les interactions médicamenteuses entre le télaprévir et l’atazanavir amplifié par le ritonavir

Contexte Des interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles préjudiciables ont été observées lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine et du virus de l’immunodéficience humaine (ritonavir) et de l’atazanavir chez des volontaires sains. Notre objectif était d’évaluer le rôle du RTV dans les interactions bidirectionnelles. Une étude a été menée chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite C VHC / VIH sur un régime antirétroviral ATVr à base de ATVr / mg toutes les heures et trithérapie pour le génotype chronique TVR hépatite C, mg toutes les heures, interféron-alpha pégylé et ribavirine Pharmacocinétique Les concentrations plasmatiques des deux médicaments ont été déterminées par chromatographie en phase liquide couplée à une spectrométrie de masse. Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentée et comparés par des rapports de moyennes géométriques et leurs intervalles de confiance en%. Après le retrait du RTV, l’aire sous-jacente de la TVR sous la courbe concentration-temps, la concentration maximale Cmax et la concentration minimale Cmin ont augmenté de%% -%,%% -%, et%% -%, respectivement, sans aucun changement dans la demi-vie du terminal TVR Les valeurs AUV-, Cmax et Cmin du ATV étaient respectivement de%% -%,%% -% et%% -%, La RTV est responsable des interactions indésirables qui surviennent lorsque TVR et ATVr sont administrés ensemble, peut-être en influençant soit la phase d’absorption, soit le métabolisme de premier passage de TVR. L’effet boost de TVR sur l’exposition aux ATV est plus élevé. que sur RTV, malgré sa demi-vie terminale plus courte La coadministration de TVR et de ATV non boosté entraîne une augmentation de l’exposition des deux médicaments par rapport à leur coadministration avec RTVClinical Trials Registration ClinicalTrialsgov: NCT European Medicines Agency EudraCT non —

télaprévir, atazanavir, ritonavir, pharmacocinétique, interactions médicamenteusesTelaprevir TVR et bocéprévir BOC sont des inhibiteurs peptidomimétiques du virus de l’hépatite C VHC NS-A sérine protéase Ces inhibiteurs sont devenus le traitement de référence en association au peginterféron et à la ribavirine chez les patients infectés par le VHC. Leur excellente activité antivirale in vitro et in vivo La TVR est principalement métabolisée par l’isoforme du cytochrome PA, agissant à la fois comme substrat et inhibiteur de l’isoenzyme A, et constitue également un substrat de la glycoprotéine P . des interactions médicamenteuses sont attendues lorsque la TVR est coadministrée avec des agents qui modulent les activités ou sont métabolisés par le CYPA Ceci est particulièrement important pour le traitement des individus co-infectés par l’hépatite C chronique et le virus de l’immunodéficience humaine VIH, car l’utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH stimulés par le RTV du ritonavir Le VIH-PIr est très commun et, parfois, indispensable aux résultats prédits, les données des essais en phase chez des volontaires sains ont montré des interactions bidirectionnelles négatives lorsque les deux agents antiviraux à action directe BOC et TVR ont été co-administrés avec VIH-PIr Spécifiquement, diminutions significatives de TVR et darunavir boosté par RTV, fosamprénavir, et concentrations de lopinavir ont été observées lorsqu’elles ont été administrées deux fois par jour en association avec la TVR. Ces résultats ont conduit à la recommandation contre ces combinaisons et aux limitations des options thérapeutiques pour les patients co-infectés par le VHC / VIH. pour la coadministration avec TVR est ATVr atazanavir RTV-boosté, comme l’effet pour l’exposition TVR était une zone mineure sous la courbe concentration-temps [AUC] réduite d’environ% et une augmentation des concentrations minimales de l’ATV Cmin a été observée ATV est un substrat et un faible inhibiteur de CYPA ; en revanche, le RTV agit comme un inhibiteur de CYPA mais induit également l’expression de l’ARNm de la transcription de CYPA et de la protéine CYPA sur la base des études mentionnées ci-dessus dans lesquelles le PIr-VIH était dosé avec mg RTV deux fois par jour. RTV mg une fois par jour, nous avons émis l’hypothèse que la réduction des concentrations TVR pourrait être liée à la dose quotidienne de RTV Ainsi, notre objectif dans cette étude était d’évaluer le rôle de RTV dans ces interactions

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Étudier le design

Cette étude était une étude séquentielle ouverte réalisée à l’Hôpital Universitaire Virgen del Rocio en Espagne Adultes infectés par le VHC / VIH sous thérapie antirétrovirale stable avec ATVr / mg une fois par jour et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI ou raltégravir plus trithérapie pour l’hépatite C chronique génotype TVR [mg deux fois par jour], interféron-α pégylé et ribavirine pendant ≥ semaines ont été inclus dans l’étude après consentement écrit. La dose TVR a été choisie deux fois par jour parce que des taux virologiques soutenus similaires ont été observés. Fréquence d’administration TVR deux fois ou trois fois par jour et parce que ce schéma posologique est plus facile à administrer si les autres médicaments sont administrés deux fois par jour.Les critères d’inclusion étaient la grossesse, les antécédents cliniques suggérant une malabsorption et l’utilisation concomitante de médicaments avec les médicaments étudiés dans leurs dossiers d’information de prescription complète La rigidité du foie a été déterminée par hepat Eladographie transitoire FibroScan, Echosens, Paris avec des valeurs ≥ kPa indiquant une cirrhose L’Agence Espagnole de Médecine et Produits de Santé et Comité Autonómico de Ensayos Clínicos, Consejería de Salud, Junta de Andalucía le comité d’éthique central a approuvé le protocole d’étude Cette étude est enregistré à ClinicalTrialsgov, NCT, et Agence européenne des médicaments pas EudraCT: -, et a été menée conformément aux lignes directrices de la Déclaration d’Helsinki Les patients ont été admis à l’hôpital le matin pour la mesure des niveaux TVR et ATV À,,,,,,, et heures après la prise de médicaments supervisés après un petit déjeuner standard De plus, des échantillons de sang ont été prélevés à, et heures pour déterminer les niveaux de ATV Le jour suivant, la dose ATV a été changée en mg toutes les heures sans RTV. maintenir les INTI ou le régime de raltégravir Cette dose d’ATV a été choisie sur la base des données de Bonora et al et de notre propre dat a, qui a montré que mg ATV deux fois par jour a entraîné des concentrations plasmatiques intermédiaires entre / mg ATVr et mg ATV une fois par jour chez les patients infectés par le VIH Après-jours, -hour les profils pharmacocinétiques ont été calculés en utilisant des échantillons prélevés avant, et,,, , et quelques heures après la prise TVR et ATV

Méthode analytique

Dans l’heure qui suit la collecte des échantillons sanguins, les tubes sont centrifugés à température ambiante pendant quelques minutes à température ambiante. Le plasma obtenu est transféré dans des cryotubes et conservé à-° C jusqu’à une analyse ultérieure. Les concentrations plasmatiques sont déterminées par chromatographie liquide couplée à spectrométrie de masse. à partir des échantillons de plasma avec extraction des protéines de précipitation utilisant l’acétonitrile comme agent de précipitation La séparation chromatographique TVR a été réalisée sur une colonne analytique Luna C mm × mm, μm La phase mobile A consistait en une solution ultrapure eau /% ammoniaque:, v / v et La phase mobile B consistait en une solution méthanol / ammoniaque:, v / v avec un temps chromatographique de minutes, comme précédemment rapporté La séparation chromatographique de l’atazanavir a été réalisée sur une colonne analytique Waters Atlantis dC μm × mm La phase mobile A consistait en ultrapure l’eau contenant du% d’acide formique; La phase mobile B consistait en% d’acide formique dans l’acétonitrile. La phase mobile était délivrée en utilisant un programme d’élution à gradient avec un débit de mL / min à un temps analytique de minutes L’exactitude et la précision pour TVR et ATV étaient% ±% Les courbes standard ATV étaient linéaires sur la plage de ng / ml, alors que les courbes standard TVR étaient linéaires sur la plage de ng / ml Les tests ont été validés selon les directives de la Food and Drug Administration

Analyse pharmacocinétique

Une analyse non compartimentale a été réalisée pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques de chaque individu. Les concentrations maximales Cmax, temps pour atteindre Cmax Tmax, et les niveaux minimaux Cmin ont été obtenues à partir de l’observation directe des courbes de concentration plasmique en fonction du temps. les courbes de concentration plasmatique sur l’intervalle de dosage AUC-τ ont été calculées en utilisant la méthode trapézoïdale linéaire pour les concentrations ascendantes et la méthode trapézoïdale logarithmique pour les concentrations décroissantes WinNonlin, Pharsight, Mountain View, CA La constante de vitesse d’élimination de la phase terminale λz a été déterminée par régression linéaire des logarithmes naturels des concentrations plasmatiques pendant la phase d’élimination en fonction du temps selon l’équation suivante: λz = ln Ct – ln C / Δt La demi-vie pendant la phase d’élimination t½ β a été calculée à l’aide de l’équation suivante: = / λz Pour ATV, la période log-linéaire terminale β a été définie par les données les points de l’un ou l’autre ou des heures ou des heures pour les schémas posologiques bi-quotidiens et uniquotidiens. Pour TVR, β a été défini par les points de données à heures. La clairance totale ClT a été calculée comme dose / AUC-τ, en supposant une valeur de pour la fraction absorbée de TVR F Les résultats sont exprimés en microgrammes par millilitre

Analyses statistiques

Les paramètres pharmacocinétiques TVR et ATV ont été décrits par les moyennes géométriques GM et comparés entre les première et deuxième études pharmacocinétiques par leurs ratios géométriques moyens GMR et leurs% IC% de confiance en utilisant les résultats de la première étude comme groupe de référence. les paramètres pharmacocinétiques entre les deux études ont été considérés comme significatifs lorsque l’intervalle entre les CI faible et élevé n’incluait pas la valeur comparée au test de Wilcoxon. La variabilité interindividuelle des concentrations de médicaments a été évaluée par le coefficient de variation CV = écart-type / moyenne × Les relations entre AUC-τ, Cmax et Cmin ont été analysées par régression linéaire et les coefficients de Pearson après la transformation logarithmique des variables. Les calculs statistiques ont été effectués avec les solutions statistiques pour produits et services Windows, SPSS, Chicago, IL

RÉSULTATS

Quatorze caractéristiques blanches co-infectées par le VHC et le VIH sont présentées dans le tableau. L’âge médian était les années et l’indice de masse corporelle moyen était le kg / m. Tous les patients avaient une fonction rénale normale et ont été classés avec cirrhose Child-Pugh stade A Aucun signe clinique d’insuffisance hépatique Autre que ATVr et TVR, les patients prenaient ténofovir plus emtricitabine n =, abacavir plus lamivudine n =, ou raltégravir n = Les deux schémas posologiques ont été bien tolérés, et tous les patients ont complété avec succès les deux profils pharmacocinétiques

Tableau Caractéristiques du patient à l’inclusion Caractéristique Âge, y, plage M – Indice de masse corporelle, kg / m, plage M – Facteur de risque du VIH / VHC, non% Consommation de drogue par injection précédente Contacts sexuels CD / μL, gamme M – ARN-VIH ; copies / mL, no% ARN-VHC, log UI / mL, gamme M – Stade de fibrose F / F, No% / Médicaments associés, no% Ténofovir et emtricitabine Abacavir et lamivudine Raltégravir Caractéristique Âge, y, M – Masse corporelle index, kg / m, plage M – Facteur de risque pour le VIH / VHC, non% Utilisation antérieure de drogues injectables Contacts sexuels CD / μL, plage M – ARN-VIH & lt; copies / mL, sans% ARN-VHC, log UI / mL, gamme M – Stade de fibrose F / F, No% / Médicaments associés, no% Tenofovir et emtricitabine Abacavir et lamivudine Raltegravir Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C, VIH, Avant l’instauration d’un traitement anti-VHC, les GM des paramètres pharmacocinétiques de la TVR ont été administrés en concomitance avec ATVr / mg une fois par jour et mg d’ATV non boosté deux fois par jour et leurs ratios sont indiqués dans le tableau et la figure dentition. Les valeurs AUC-, Cmax et Cmin pour TVR étaient respectivement%% CI, -,%% CI, – et%% CI, – plus élevés, lorsque RTV était absent, bien que la différence de Cmax ne soit pas statistiquement significative. le TVR t½ β n’a montré aucun changement heures vs heures Des changements similaires ont été observés pour ATV, avec les valeurs AUC-τ, Cmax et Cmin de l’ATV augmentant de%% CI, -,%% CI, -, et%% CI, – , respectivement, lorsqu’on leur donne mg deux fois par jour par rapport à / mg ATVr une fois par jour, malgré Comme le TVR, la différence de la valeur Cmax ATV n’était pas statistiquement significative. Il n’y avait aucune différence dans les niveaux de ATV des patients qui prenaient ou ne prenaient pas le ténofovir en concomitance. les deux périodes Tableau Tous les patients présentaient une augmentation de la bilirubinémie totale après l’ajout de TVR au traitement antirétroviral basé sur ATVr, avec une différence médiane de l’ordre de mg / dL -; P = après des semaines sur TVR

Tableau Paramètres pharmacocinétiques de TVR mg deux fois par jour avec / mg ATVr une fois par jour et non boosté ATV mg Deux fois par jour TVR paramètres pharmacocinétiques n = TVR ATVr CV% TVR ATV CV% GMR% CI p AUC-τ μg · h / mL, gamme GM – – – Cmax μg / mL, gamme GM – – – Cmin μg / mL, gamme GM – – – Tmax h, gamme GM – – – t½ β h,% CI – – – ClT L / h,% CI – – – TVR Paramètres pharmacocinétiques n = TVR ATVr CV% TVR ATV CV% GMR% CI p AUC-τ μg · h / mL, gamme GM – – – Cmax μg / mL, gamme GM – – – Cmin μg / mL, gamme GM – – – Tmax h, gamme GM – – – t½ β h,% IC – – – ClT L / h,% IC – – – Abréviations: t½ β, demi-vie TVR pour la phase d’élimination; ATV, atazanavir; ATVr, atazanavir boosté par le ritonavir; ClT, clearance totale; CV, coefficient de variation; GMR, rapport moyen géométrique et gamme; TVR, telaprevirView Large

Tableau Paramètres pharmacocinétiques de / mg ATVr une fois par jour et non ATV mg mg deux fois par jour ATV paramètres pharmacocinétiques n = ATVr TVR CV% ATV TVR CV% GMR% CI p AUC-τ μg · h / mL, gamme GM – – * – Cmax μg / mL, gamme GM – – – Cmin μg / mL, gamme GM – – – Tmax h, gamme GM – – – t½ β h,% CI – – – ClT L / h,% IC – – – Paramètres pharmacocinétiques ATV n = ATVr TVR CV% ATV TVR CV% GMR% CI p AUC-τ μg · h / mL, gamme GM – – * – Cmax μg / mL, gamme GM – – – Cmin μg / mL, gamme GM – – – Tmax h, GM intervalle – – – t½ β h,% CI – – – ClT L / h,% CI – – – Abréviations: t½ β, demi-vie d’ATV pour la phase d’élimination; ATV, atazanavir; ATVr, atazanavir boosté par le ritonavir; ClT, clearance totale; CV, coefficient de variation; GMR, rapport moyen géométrique et intervalle *, AUC- a été calculé comme AUC- x View Large

Tableau Paramètres pharmacocinétiques de l’ATVr amplifié par le ritonavir / mg qd et de l’ATV non boosté mg qh avec et sans l’administration concomitante des paramètres pharmacocinétiques du TDF ATV ATVr TDF n = ATVr sans TDF n = p ATV TDF n = ATV sans TDF n = p AUC-τ μg · h / mL, gamme GM – – – – Cmax μg / mL, gamme GM – – – – Cmin μg / mL, gamme GM – – – – Tmax h, gamme GM – – – – t½ β h,% CI – – – – ClT L / h,% IC – – – – Paramètres pharmacocinétiques ATV ATVr TDF n = ATVr sans TDF n = p ATV TDF n = ATV sans TDF n = p AUC-τ μg · h / mL, gamme GM – – – – Cmax μg / mL, gamme GM – – – – Cmin μg / mL, gamme GM – – – – Tmax h, gamme GM – – – – t½ β h,% CI – – – – ClT L / h,% CI – – – – Abréviations: t½ β, demi-vie ATV pour les éliminati en phase; ATV, atazanavir; ATVr, ritonavir-bossted tazanavir; ClT, clearance totale; GMR: rapport moyen géométrique et gamme; TDF, ténofovirView Large

Figure Vue large Diapositive géométrique moyenne interquartile des concentrations plasmatiques de télaprévir mg deux fois par jour plus / mg d’atazanavir boosté par ritonavir une fois par jour en trait plein ou mg d’atazanavir non survolé deux fois par jour en pointillésFigure View largeTéléchargerGamme interquartile moyenne des concentrations plasmatiques de télaprévir mg deux fois par jour plus soit / mg d’atazanavir boosté une fois par jour en trait plein ou mg d’atazanavir non boosté deux fois par jour en pointillésAvec les deux régimes ATV, il y avait des relations hautement linéaires entre l’ASC des TVR et les deux Cmax et Cmin r = et r = respectivement; P & lt; , ainsi qu’entre TVR Cmax et Cmin r =; P & lt; Cependant, ces corrélations étaient plus faibles pour l’ASC-τ de l’ATV avec Cmax et Cmin, r = et r =, respectivement; P =

Figure Vue large Diapositive géométrique moyenne interquartile des concentrations plasmatiques de / mg d’atazanavir boosté une fois par jour en trait plein et mg d’atazanavir non boosté deux fois par jour en pointillés en cas d’administration concomitante de télaprévir mg deux fois par jourFigure View largeTéléchargerGamme interquartile moyenne des concentrations plasmatiques de / mg ritonavir- augmentation de la ligne continue de l’atazanavir une fois par jour et de la ligne pointillée de l’atazanavir non boostée deux fois par jour en cas de coadministration avec le télaprévir mg deux fois par jour

DISCUSSION

La réduction des concentrations plasmatiques de TVR et de HIV-PIr lorsque ces médicaments étaient co-administrés était quelque peu inattendue Des études antérieures ont montré une interaction positive entre TVR et HIV-PIr, car le RTV inhibait fortement le métabolisme de TVR dans les microsomes hépatiques humains et plasma. En revanche, une augmentation de l’exposition TVR a été observée chez des volontaires sains après une dose unique de RTM, mais cette activité de stimulation de la TVR a été perdue après plusieurs doses. malgré une augmentation des taux plasmatiques moyens de RTV Le mécanisme de cet effet reste à élucider. Cependant, il a été suggéré que TVR pourrait avoir des effets inhibiteurs et activateurs hétérogènes sur CYPA, que TVR et RTV pourraient avoir du temps et de la concentration. effets dépendants sur l’exposition TVR, et que RTV et / ou TVR peuvent avoir des effets d’auto-induction sur CYPA, P-gp, ou d’autres transporteurs [,, -] Nous avons observé une augmentation de la TVR et ATV AUC-τ, Cmin et, dans une moindre mesure, Cmax après le retrait de RTV Cette augmentation de l’ASC-T de TVR semble être principalement liée aux changements qui surviennent pendant la phase d’absorption ou le métabolisme de premier passage, car les courbes sont parallèles après Tmax avec TVR similaire. demi-vies d’élimination terminales Ces augmentations suggèrent un effet paradoxal ou négatif du RTV sur l’absorption TVR, qui pourrait être dû à un effet d’induction prédominant du RTV sur les enzymes intestinales CYP A, P-gp ou d’autres transporteurs, ainsi que d’éventuels changements Cependant, on sait que la TVR est déplacée de son site de liaison par la glycoprotéine α-acide humaine et l’albumine en présence de RTV, ce qui donne une augmentation d’environ% de la fraction libre de la TVR [ ,], mais cela ne justifie pas nos résultats En l’absence de RTV, TVR a un effet stimulant plus prononcé sur la phase d’absorption de l’ATV ou le métabolisme de premier passage que le RTV. Ainsi, les valeurs AUC-τ et Cmin En dépit d’une demi-vie d’élimination terminale de l’ATV plus courte, qui peut être due à l’absence d’effet inhibiteur du RTV sur le métabolisme de l’ATV par l’activité CYPA hépatique A notre connaissance, il s’agit de la première étude pharmacocinétique de la TVR. En outre, cette étude a également étudié les interactions pharmacocinétiques lorsque la TVR était administrée deux fois par jour. Avec les deux régimes ATV, l’exposition TVR après des doses de mg deux fois par jour était similaire ou plus élevée, en particulier la Cmax que celles décrites dans d’autres études sur le VHC. patients infectés soit par un régime trois fois par jour ou par un régime deux fois par jour [,,,], ainsi que dans l’étude des interactions entre VIH-PIr et TVR chez des volontaires sains Nos résultats ont plusieurs implications cliniques. dans plusieurs essais cliniques TVR PROVE,, et; AVANCE; REALICE, les valeurs TVR Cmin, Cavg ou AUC étaient des prédicteurs de réponses virologiques Compte tenu des taux de TVR observés dans notre étude, une efficacité TVR maximale serait justifiée chez les patients co-infectés par le VHC / VIH indépendamment de la coadministration de ATVr ou de ATV non boosté. De plus, par rapport aux volontaires sains, une activité CYPA globale plus faible a été rapportée chez les patients infectés par le VIH , ce qui pourrait expliquer certaines différences entre les résultats chez les volontaires sains et les patients infectés par le VIH. En conséquence, TVR serait un bon candidat pour la surveillance des médicaments thérapeutiques si sa meilleure gamme thérapeutique était connue. À cet égard, la relation hautement linéaire observée entre TVR AUC- et Cmin faciliterait la pharmacocinétique humaine ultérieure. Enfin, ces résultats justifient de nouvelles études sur les interactions entre le télaprévir et le VIH-PIr car le darunavir et Le fosamprénavir est fréquemment administré avec des doses plus faibles de RTV que celles utilisées dans l’essai ci-dessus mg une fois par jour au lieu de mg deux fois par jour En résumé, le RTV est responsable des interactions nocives entre TVR et ATVr en influençant soit la phase d’absorption soit le métabolisme de premier passage de la TVR L’effet stimulant de la TVR sur l’exposition aux ATV est plus élevé que celui du RTV malgré une demi-vie terminale plus courte. La coadministration de TVR et de ATV non boosté augmente l’exposition aux deux médicaments. leur coadministration avec RTV Des études in vitro et in vivo supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le mécanisme sous-jacent

Remarques

Remerciements Nous reconnaissons la participation des patients à cette étude. Nous remercions la collaboration de Pilar Marquez, Antonio Cervera et Rocío Cidoncha. Soutien financier Ce travail a été soutenu par une subvention sans restriction de Bristol-Myers Squibb Company BMS à travers un accord contractuel entre BMS et notre fondation centrale BMS n’a pas eu accès aux données de cette étude et aucune participation lors de l’analyse ou de la publication. Conflits d’intérêts potentiels LF LC et PV ont reçu des honoraires pour avoir pris la parole lors des symposiums. organisé pour le compte des laboratoires Abbott en Espagne, de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Gilead Sciences, de Janssen-Cilag España, de Merck Sharp & amp; Dohme España, Roche Pharma SA et ViiV Healthcare Ces auteurs ont également reçu des fonds sans restriction pour la recherche d’Abbott Laboratories Espagne, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead Sciences, de GlaxoSmithKline, de Roche Pharma SA et de ViiV Healthcare Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués