Rifapentine pour le traitement de la tuberculose pulmonaire

Les données cliniques soutiennent l’utilisation intermittente de la rifapentine avec l’isoniazide pendant la phase de continuation du traitement antituberculeux Patients ayant une tuberculose pulmonaire non évocatrice et dont le frottis d’expectoration est négatif pour l’acide La rifapentine ne doit pas être utilisée chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine, étant donné le risque accru de développer une résistance à la rifampicine aux doses actuellement recommandées. La rifapentine n’est actuellement pas recommandée chez les enfants. vieilli & lt; ans, femmes enceintes ou allaitantes, ou individus atteints de tuberculose culture-négative ou extrapulmonaire Rifapentine mg administré une fois par semaine avec mg d’isoniazide pendant la phase de continuation du traitement Cette association ne doit être administrée que sous surveillance directe. Comme avec la rifampine, les interactions médicamenteuses sont fréquentes et une surveillance régulière du patient est requise. La facilité d’administration rend ce régime attrayant à la fois pour les programmes de lutte contre la tuberculose et pour les patients fatigue.

L’utilisation de la thérapie directement observée pour le traitement de la tuberculose améliore l’achèvement du traitement et est reconnue comme la norme de soins aux États-Unis Dans son sens le plus strict, le DOT implique l’observation des patients lorsqu’ils ingèrent chaque dose de médicament prescrite. surcharger les ressources humaines disponibles au fournisseur ou au programme local de lutte antituberculeuse On peut soutenir que si la fréquence d’administration du médicament était réduite à une fois par semaine, alors que l’efficacité du traitement était maintenue, la mise en œuvre du DOT serait plus facile. rifapentine Priftin; Sanofi-Aventis, une rifamycine avec une demi-vie relativement longue, qui permet une administration hebdomadaire, peut répondre à cette énigme. Malgré son approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la tuberculose pulmonaire, la rifapentine est rarement Les lignes directrices actuelles des États-Unis sur le traitement de la tuberculose recommandent la rifapentine pour le traitement de la tuberculose chez des patients sélectionnés avec soin Le régime hebdomadaire est susceptible de faciliter la TDO, étant donné la simplicité d’administration et la commodité du traitement chez les patients. l’administration de rifapentine est nouvelle pour de nombreux médecins, une revue est dans l’ordre Nous donnons un aperçu des aspects pharmacologiques de la rifapentine, suggérons un algorithme pour son utilisation, et discutons des perspectives d’avenir pour la rifapentine

Pharmacologie clinique

La rifapentine est une rifamycine semi-synthétique cyclopentyl-substituée qui a été synthétisée par la société italienne qui a développé la rifampicine. La figure présente les structures chimiques de la rifampicine et de la rifapentine.

Figure Vue grandDiffuseThical structures de rifampicine A et rifapentine BA groupe méthyle dans la rifampicine est substituée à un groupe cyclopentyle pour produire rifapentine les flèches montrent les points de différenceFigure View largeTéléchargement structures chimiques de rifampicine A et rifapentine BA groupe méthyle dans la rifampicine est substituée à un cyclopentyl Comme les autres rifamycines, la rifapentine inhibe l’ARN polymérase ADN-dépendante bactérienne Les rifamycines sont uniques parmi les médicaments qui agissent par ce mécanisme, car l’inhibition de l’ARN polymérase se produira même lorsque l’exposition aux enzymes à la drogue est très brève dans les organismes par ailleurs métaboliquement dormants ; Cela a des implications pour l’utilisation de ces médicaments pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente LTBI, comme discuté plus tard La CMI de la rifapentine est ~ μg / mL L’incidence des organismes résistants à la rifapentine associés à des mutations spontanées dans une population de souches de Mycobacterium tuberculosis is ~ in – bacilli La résistance se développe rapidement lorsqu’elle est exposée à un seul médicament Le développement de la résistance à la rifampine – et, par extension, à la rifapentine, étant donné sa résistance croisée complète à la rifampine – est habituellement attribuable à une seule Par conséquent, les rifamycines ne doivent être utilisées en association avec d’autres médicaments que dans le traitement de la tuberculose active. Pharmacocinétique Après administration orale, la rifapentine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, atteignant un pic de sérum. concentrations en – h La demi-vie d’élimination moyenne de la rifapentine varie de à h. Le métabolite actif En comparaison, la rifampicine a une demi-vie d’élimination de – h Les concentrations plasmatiques maximales sont bien supérieures aux CMI pour M tuberculosis et Mycobacterium avium après l’administration de la norme. -mg dose L’ingestion de la dose avec un repas riche en graisses augmente les concentrations maximales et l’aire sous la courbe de% -% par rapport aux valeurs à jeun Le médicament est principalement métabolisé par le foie et excrété principalement dans les fèces. Le médicament est métabolisé par hydrolyse et désacétylation en -O-désacétylrifapentine, qui est microbiologiquement actif, contribuant à% de l’activité globale du médicament . Dans une étude pharmacocinétique en dose unique impliquant des patients présentant différents degrés de dysfonction hépatique, la rifapentine a été bien tolérée. l’étiologie ou la sévérité de la dysfonction hépatique Les patients atteints d’insuffisance hépatique et / ou rénale doivent être étroitement surveillés lors de la prise de rifapentine. et son métabolite sont fortement liés aux protéines%, l’hémodialyse ne devrait pas améliorer leur élimination

Essais cliniques

Les essais de phase I et II menés en Chine ont démontré que la rifapentine était sans danger chez les humains ; Depuis, des essais de phase III ont été menés. Le Hong Kong Tuberculosis Service a comparé les schémas suivants: rifampine trois fois par semaine plus isoniazide HR, rifapentine une fois par semaine et isoniazide HP une fois par semaine, et rifapentine et isoniazide une fois par semaine. /; Aucun médicament n’a été administré une semaine sur chaque semaine pour simuler la non-observance. Ces schémas thérapeutiques ont été administrés pendant la phase de continuation d’un traitement de 1 mois chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire à bacilles tuberculeux positifs à la culture après avoir été traités par isoniazide, rifampicine. , pyrazinamide et streptomycine administrés trois fois par semaine pendant la phase intensive du traitement, c’est-à-dire les premiers mois de traitement. Dans une analyse en intention de traiter impliquant des patients, les rechutes et les échecs étaient plus fréquents chez les patients HP; P = et dans le HP /%; P = groupes, comparés au groupe HR% Le médicament utilisé dans cet essai était d’origine chinoise et présentait une faible biodisponibilité. Le sous-groupe pour lequel une dose plus élevée de rifapentine était utilisée pour augmenter le taux global de taux de rechute similaires à ceux de l’ensemble des groupes d’étude Au cours de la phase de suivi des patients, les taux d’effets indésirables ont été similaires

Diapositive des schémas thérapeutiques et des résultats des essais cliniques sur la rifapentine administrée une fois par semaine pour le traitement de la tuberculoseTableau Vue d’ensemble des schémas thérapeutiques et résultats des essais cliniques sur la rifapentine administrée une fois par semaine pour le traitement de la tuberculoseDurant -, un essai ouvert, randomisé, Le protocole a été mené par le fabricant de rifapentine. Cet essai a comparé un régime à base de rifapentine avec un régime à base de rifampicine, en utilisant une formulation améliorée de la rifapentine fabriquée dans le cadre de cette étude. États-Unis Pendant la phase intensive du mois, un groupe a reçu la rifapentine deux fois par semaine plus l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol administrés quotidiennement et l’autre a reçu quotidiennement de la rifampine plus l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol dans la phase de continuation, le groupe rifapentine-isoniazide. rifapentine reçu une fois par semaine, alors que le groupe rifampine-isoniazide a reçu de la rifampine deux fois par semaine Six mois après la fin du traitement,% de patients du groupe rifapentine ont présenté une rechute comparé à% des patients du groupe rifampine. La plupart des rechutes de rifapentine ont eu lieu chez des patients médicaments en phase intensive La rechute dans le bras rifapentine n’a pas été associée au développement de la résistance à la rifamycine chez ce groupe de patients non infectés par le VIH Le US Public Health Service a commencé une étude sur la rifapentine sous les auspices des Centers for Disease Control. TBTC Cette étude a comparé la rifampentine et l’isoniazide administrés deux fois par semaine avec la rifampicine et l’isoniazide deux fois par semaine dans la phase de continuation du traitement chez des patients positifs pour la culture qui ont suivi un traitement intensif standard: rifampine, isoniazide et pyrazinamide plus éthambutol ou streptomycine. dans le bras infecté par le VIH de l’étude a été arrêté Mars, en raison de patients enrôlés dans le bras rifapentine-isoniazide une fois par semaine avait connu une rechute avec tuberculose rifampin-monoresistant acquise L’analyse finale des patients non infectés par le VIH qui ont achevé l’essai a révélé que le schéma bihebdomadaire rifampine-isoniazide standard avaient des taux d’échec / rechute similaires à ceux du régime rifapentine-isoniazide administré une fois par semaine chez les patients pour lesquels la cavitation n’avait pas été notée sur les radiographies thoraciques initiales taux de rechute / échec de% dans le groupe rifampine-isoniazide deux fois par semaine. -le groupe rifapentine-isoniazide hebdomadaire; risque relatif, ; P = Cette constatation a servi de base à la recommandation actuelle d’utilisation de la rifapentine et de l’isoniazide chez des patients sélectionnés pendant la phase de continuation de la tuberculose pulmonaire pharmacosensible. Raisons de l’efficacité réduite de la rifapentine-isoniazide une fois par semaine la rifampic-isoniazide hebdomadaire chez les patients souffrant d’une maladie cavitaire peut être que la rifapentine et la -O-désacétylrifapentine sont fortement liées aux protéines, et l’exposition au médicament disponible peut être inadéquate avec la dose de -mg; et la concentration d’isoniazide peut avoir été inadéquate

Patients admissibles à un régime Rifapentine

Pour être admissibles au traitement par la rifapentine, les patients doivent être âgés de ⩾ ans; avoir une tuberculose pulmonaire non-invasive et positive pour la culture; être infecté par des isolats sensibles à la rifampicine, à l’isoniazide et au pyrazinamide; et les frottis d’expectoration sont négatifs pour les bacilles acido-résistants à la fin de la phase intensive de -mois

Patients non infectés par V dans le groupe rifapentine-isoniazide une fois par semaine; Cela pourrait aussi être applicable aux patients infectés par le VIH dans l’étude Sur la base de ces résultats, un médicament ayant une durée d’activité plus longue que celle de l’isoniazide peut être nécessaire pour obtenir une thérapie hebdomadaire efficace avec la rifapentine chez les patients infectés par le VIH. Seuls les patients atteints de tuberculose extrapulmonaire ne sont pas candidats à ce régime, car les études ayant conduit à l’approbation de la rifapentine n’incluaient pas de tels patients; cependant, la tuberculose extrapulmonaire est fréquemment paucibacillaire et doit être traitée avec rifapentine. La lymphadénopathie médiastinale ou hilaire accompagnant un infiltrat n’est pas considérée comme une tuberculose extrapulmonaire. Les patients présentant des lésions cavitaires notées sur leur radiographie thoracique initiale courent un risque accru de rechute s’ils sont traités une fois. – rifapentine-isoniazide hebdomadaire; Les patients atteints de tuberculose due à des organismes résistants uniquement à la streptomycine et / ou à l’éthambutol peuvent être envisagés pour un traitement par la rifapentine. Les personnes atteintes de tuberculose pulmonaire à culture négative ne sont pas candidates au traitement hebdomadaire par rifapentine-isoniazide. , parce que ce régime n’a pas été évalué pour de tels patients Il n’y a aucune raison pour laquelle la tuberculose pulmonaire à culture négative ne devrait pas répondre à la rifapentine; cependant, des essais cliniques sont nécessaires pour vérifier cette hypothèse. Ce régime n’a pas non plus été étudié chez les enfants de moins de 18 ans. Les facteurs de risque de rechute / échec chez les patients tuberculeux non infectés par le VIH incluent la cavitation notée sur la radiographie thoracique initiale et les résultats positifs du frottis ou de la culture après des mois de traitement intensif consistant en au moins une rifampicine rifamycine ou rifabutine, isoniazide, et pyrazinamide [,,] Il est raisonnable de conclure que les patients sans ces facteurs de risque se porteront aussi bien, qu’ils soient traités avec un régime à base de rifampine ou avec un régime basé sur la rifapentine dans la phase de continuation Les candidats au régime rifapentine-isoniazide devraient être informés de la disponibilité de cette option en début de traitement Offrir un régime hebdomadaire aux patients permet de réintroduire le TDO si le patient ne recevait pas le DOT depuis le début du traitement. Un à plusieurs semaines avant la fin de la phase intensive du traitement, les échantillons d’expectoration doivent être Les patients présentant un ⩾ frottis d’expectoration positif aux bacilles acidorésistants à la fin de la phase intensive ne sont pas candidats au traitement hebdomadaire, car ces patients sont susceptibles de répondre La Rifapentine doit être administrée avec de l’isoniazide pendant la phase de continuation du traitement de la tuberculose pulmonaire pharmacosensible après une phase intensive comprenant au moins la rifampicine ou la rifabutine, l’isoniazide et le pyrazinamide. et l’éthambutol administré pendant des mois L’éthambutol peut être arrêté lorsque la sensibilité aux autres médicaments est confirmée Bien que la rifapentine soit approuvée pour le traitement des deux phases de la tuberculose pulmonaire, les directives nationales américaines ne recommandent pas son utilisation pendant la phase intensive Rifapentine est disponible comme comprimés pelliculés -mg Le dosage actuellement recommandé est mg nous ekly, toujours administré avec l’isoniazide mg hebdomadaire; il y a des indications dans les modèles humains et murins que des doses plus élevées de rifapentine – mg peuvent avoir une meilleure activité bactéricide ; cependant, la dose optimale reste à déterminer Des doses plus élevées ont été bien tolérées dans de petits groupes de patients L’administration de rifapentine avec des aliments améliore son absorption et peut être utile pour les patients souffrant de nausées, de vomissements ou d’autres troubles gastro-intestinaux. ; Cependant, l’administration d’aliments diminue les concentrations d’isoniazide de% -% de concentration maximale L’interaction entre l’alimentation et l’isoniazide et la rifapentine co-administrés nécessite une étude supplémentaire. Des concentrations faibles en isoniazide ont été associées à un échec / rechute. résorbé par l’administration de moxifloxacine à la place de l’isoniazide, car la moxifloxacine a une longue demi-vie et son absorption n’est pas affectée par les aliments ; Durée du traitement Le traitement de la tuberculose pulmonaire causée par des organismes pharmacosensibles dure au moins plusieurs mois. Si un candidat approprié commence à recevoir un régime de rifapentine et d’isoniazide, les résultats des cultures d’échantillons d’expectoration obtenus à la fin de après la phase intensive du traitement, il est recommandé que la durée totale du traitement soit augmentée à des mois, avec au moins des doses de rifapentine et d’isoniazide administrées dans la phase de continuation

Effets indésirables

Dans les essais cliniques, les taux d’effets indésirables étaient similaires pour la rifampicine et la rifapentine, avec une augmentation de l’activité aminotransférase chez ~% de tous les patients Rifapentine, comme les autres rifamycines, peut produire une décoloration rouge-orange des fluides corporels urine, larmes, crachats, salive, excréments et CSF Les lentilles de contact et les prothèses dentaires peuvent être colorées en permanence. Les patients doivent subir des tests de base des concentrations sériques de transaminases et de bilirubine, ainsi qu’une numération globulaire complète. le début du traitement antituberculeux Un suivi sanguin mensuel n’est pas nécessaire chez la plupart des patients si les valeurs initiales sont normales, sauf si un patient présente des symptômes compatibles avec une réaction indésirable aux médicaments. Les taux thérapeutiques de rifampine interfèrent avec les tests de la vitamine B et folate; Interactions médicamenteuses La rifapentine, comme les autres rifamycines, induit le système d’enzymes du cytochrome P, en particulier les isozymes CYPA, CYPC et CYPC . Les puissances relatives sont les suivantes: rifampine; rifapentine, Par conséquent, la rifapentine améliore le métabolisme et peut réduire considérablement les concentrations sériques de médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes Une étude suggère que l’induction maximale de ces enzymes se produit dans les jours suivant la réception de la première dose et revient au niveau de base dans les jours suivant l’arrêt de la rifapentine ; Cependant, en dépit de données limitées, il n’y a aucune raison de s’attendre à ce que la rifampentine induise des enzymes plus rapidement que la rifampine, ce qui nécessite au moins des jours. les anticoagulants doivent être considérés comme ayant des interactions similaires avec la rifapentine, sauf preuve du contraire chez les femmes enceintes, les mères allaitantes et les enfants. La rifapentine est tératogène chez le rat et le lapin. chez les femmes enceintes, et son effet sur le fœtus humain est inconnu Dans l’étude du protocole, les patients randomisés à la rifapentine sont devenus enceintes pendant la prise de la rifapentine; a eu des accouchements normaux, a eu des avortements spontanés au premier trimestre, a eu un avortement électif, et a été perdu de vue Par précaution, la rifapentine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes Si une femme devient enceinte en recevant la rifapentine, nous recommandons le régime doit être changé en rifampin-isoniazide On ne sait pas si la rifapentine est excrétée dans le lait maternel; par conséquent, la rifapentine n’est pas recommandée pour les mères qui allaitent Données sur l’innocuité et l’efficacité de la rifapentine chez les enfants âgés de moins de 18 ans. les années sont limitées; Une étude a montré que les enfants peuvent avoir besoin de plus grandes doses normalisées en fonction du poids Les enfants âgés de ⩾ ans devraient recevoir la même dose que les adultes Des études pharmacocinétiques supplémentaires sont en cours, y compris une étude américaine. En général, le suivi n’est pas nécessaire après l’achèvement du traitement, car la rechute est rare après l’utilisation de régimes à base de rifampine ou de rifapentine dans le sous-groupe de patients pour lesquels Il est actuellement recommandé Pour documenter la guérison, des échantillons de culture doivent être obtenus à la fin du traitement Si les symptômes de la tuberculose se développent après le traitement, une évaluation complète, incluant des tests de culture et de sensibilité, doit être réalisée

Perspectives d’avenir pour la rifapentine

Au-delà des utilisations limitées actuellement recommandées, il y a un plus grand potentiel pour la rifapentine qui mérite une investigation plus approfondie. Le médicament a été étudié dans des modèles murins de tuberculose active et de LTBI et semble prometteur pour réduire la durée du traitement, réduire le nombre de doses administrées et Les études observationnelles ont démontré que les taux de rechute de la tuberculose active peuvent être plus élevés avec les schémas intermittents à base de rifampicine que pour les schémas thérapeutiques quotidiens Un traitement une ou deux fois par semaine avec une meilleure efficacité serait très utile, car une étude de la tuberculose active chez la souris a montré qu’une thérapie bihebdomadaire avec la rifapentine, la moxifloxacine et le pyrazinamide était significativement plus active dans la phase intensive et la phase de continuation du traitement que dans le cas de la rifampicine et de l’isoniazide. régime basé sur deux fois par semaine Une autre étude murine a montré que la moxifloxacine-rifape Le meilleur effet a été noté pour les doses de rifapentine équivalentes à un dosage humain de mg ou de mg deux fois par semaine. Cette étude et d’autres études murines montrent que la coadministration de la rifapentine est plus efficace que le traitement à base d’isoniazide-rifampine deux fois par semaine. isoniazide avec la combinaison de moxifloxacine, une rifamycine et pyrazinamide réduit l’efficacité de l’association, ce qui suggère que l’isoniazide a un effet antagoniste sur la combinaison Une combinaison de rifapentine et moxifloxacine est bien adapté pour la thérapie intermittente, car les deux médicaments demi-vies Dans un modèle d’ITL, un régime de rifapentine administré une fois par semaine plus de l’isoniazide ou de la moxifloxacine était aussi efficace qu’un régime quotidien d’isoniazide pendant plusieurs mois. Un traitement de courte durée ne nécessitant que des doses serait avantageux. les taux pour les traitements de mois sont notoirement bas Centres for Disease Control and Prevention et Département de la ville de New York Un régime de mg de rifapentine plus mg d’isoniazide une fois par semaine pendant des semaines est actuellement évalué pour le traitement de LTBI dans l’étude de TBTC, et rifapentine mg plus l’isoniazide mg une fois par semaine pendant des semaines et rifampin – mg plus pyrazinamide – mg par jour ont également été étudiés dans les contacts familiaux de patients atteints de tuberculose dans un récent essai de phase II Cependant, comme l’utilisation de l’isoniazide est associée à l’hépatotoxicité, une étude supplémentaire de la rifapentine-moxifloxacine est justifiée.

Conclusions

Comme le monde attend de nouveaux progrès dans le traitement de la tuberculose, les cliniciens devraient utiliser toutes les options actuellement disponibles avec le DOT. Comme l’expérience de la rifapentine est limitée, les programmes de lutte antituberculeuse devraient surveiller son utilisation et les résultats des patients. Au cours des prochaines années Des études supplémentaires de la rifapentine sont nécessaires chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire et d’ITL, afin d’identifier la dose et la fréquence d’administration optimales

Remerciements

Nous remercions le Dr John Jereb et le Dr Eric Nuermberger pour leur examen attentif de ce manuscrit. Soutien financier Bureau des fonds de programme de lutte contre la tuberculose Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits