Revue du livre: Conjugués anticorps-médicaments: bases, développement de médicaments et résultats cliniques pour cibler le cancer

Le conjugué médicament-anticorps (ADC) consiste en une charge utile d’agent cytotoxique puissant, liée de manière covalente aux chaînes latérales d’un amino particulier les résidus acides d’un anticorps monoclonal (mAb). La plus grande partie de l’agent cytotoxique, y compris les principaux précurseurs de charge utile utilisés dans l’ADC, provient de sources microbiennes (Dhakal et al., 2017, Wang et al., 2017). Par conséquent, les ADC utilisent une coalition de biologie et de chimie pour un système avancé de délivrance de médicaments, dans lequel le mAb guide chimiquement le médicament cytotoxique lié aux cellules cibles, où la molécule de drogue présente son mode d’action spécifique (Wang et al. ). Ainsi, un ADC agit comme un promédicament qui est habituellement activé uniquement dans les cellules tumorales. Le livre (Olivier Jr et Hurvitz, 2016) est divisé en 5 parties distinctes avec 18 chapitres fournissant des connaissances approfondies sur les ADC, leurs développements récents et leurs perspectives. pour application en immunothérapie du cancer. Ce livre donne un aperçu complet des aspects suivants: (i) les fondamentaux de l’ADC, (ii) la chimie et la biologie derrière la synthèse des ADC, (iii) les aspects cliniques et non-cliniques des ADC, et (iv) les stratégies d’approbation des ADC. Les informations détaillées sur chaque aspect fondamental ainsi que des exemples / études de cas ultérieurs fournissent aux lecteurs des solutions pratiques et éprouvées pour la conception, le développement et l’amélioration de l’immunothérapie du cancer basée sur les ADC toux. Par conséquent, le livre est une ressource utile pour les oncologues académiques, les chercheurs en médicaments, et les développeurs cliniques et praticiens pour atteindre toutes les dimensions de l’information la plus récente dans le domaine du développement de médicaments oncologiques, en particulier sur les ADC efficaces. fondamentaux sur les composants et les caractéristiques d’un ADC typique. La partie 2 explique l’ingénierie, la fabrication et l’optimisation de l’ADC. Le chapitre 2 traite des caractéristiques requises de l’ADC idéal (efficacité maximale, spécificité précise et toxicité minimale). Cependant, il est presque impossible d’obtenir des cibles antigéniques qui ne sont exprimées que dans les cellules tumorales.De même, il existe de rares chances pour une localisation complète de l’ADC au lysozyme suite à l’internalisation, des optimisations rationnelles des ADC sont donc nécessaires. Le chapitre 3 donne un aperçu des considérations spéciales au cours du développement et de la caractérisation de l’ADC en termes de qualité, de sécurité, de pureté et de stabilité. Le chapitre 4 met l’accent sur les technologies de liaison et de conjugaison qui permettent à l’ADC de conserver de meilleures propriétés pharmacocinétiques (PK). Les lieurs sont non-clivables (toujours attachés à un métabolite de médicament) ou clivables (qui libèrent le médicament putatif lors du clivage dans l’environnement cellulaire). L’altération de la chimie de liaison par les THIOMAB d’ingénierie et le couplage spécifique au site ont été couramment utilisés pour improviser le profil PK des ADC. Le chapitre 5 contient des informations sur les stratégies et considérations à prendre en compte pour maintenir la stabilité physique et chimique de l’ADC pendant la fabrication. Le chapitre comprend également des considérations spécifiques lors de la formulation et des considérations logistiques pour maintenir une qualité constante. Le chapitre 6 présente les tests spécifiques de contrôle de qualité (CQ) pour la caractérisation de l’ADC avant l’initiation d’études non cliniques et cliniques. Ces tests de CQ sont des tests de cytotoxicité cellulaire, des tests d’immunogénicité, etc., qui doivent être complètement validés avant la commercialisation. Le chapitre 7 explique le danger professionnel associé aux composants de l’ADC. Les directives générales pour le traitement des matériaux, les informations sur les exigences spécifiques des installations et le contrôle technique, et les mesures de protection individuelle pour un processus de fabrication sûr sont également expliquées en détail. Le développement des ADC dépend fondamentalement de la caractérisation et de l’optimisation des ADC avant utilisation clinique. La troisième partie se concentre sur les aspects non cliniques de la conception et du développement de l’ADC. Le chapitre 8 présente des stratégies bioanalytiques permettant une traduction ADC réussie dès la conception initiale. La bioanalyse des différents composants de l’ADC aide à évaluer l’intégrité, la biodistribution et les propriétés pharmacocinétiques, ce qui est corrélé à l’efficacité et à l’innocuité chez les patients. Comme expliqué au chapitre 9, afin de comprendre les facteurs modulant l’efficacité de l’ADC, des variétés de modèles expérimentaux tels que: des tests cellulaires in vitro, ou des modèles in vivo de souris xénogreffes tumorales sont utilisés. Le chapitre 10 explique les considérations de base pour optimiser les propriétés PK des ADC en utilisant des outils bioanalytiques, des tests in vitro, des études in vivo et des modèles mathématiques. Le chapitre 11 fournit des informations sur les réglementations pour la conception, la formulation, l’évaluation et la commercialisation des ADC, en particulier sur les critères d’approbation de la FDA. La partie 4 traite des aspects cliniques de l’ADC et de leur développement en tant que thérapeutique précise. Considérations pour l’évaluation des ADC de la phase I et au-delà; et la liste des ADC qui a déjà été approuvée pour une utilisation clinique ou dans des essais de phase est fournie au Chapitre 12. Le Chapitre 13 présente les considérations spécifiques lors de la conception et du développement des composants de tels ADC. Les techniques d’évaluation pour valider les exigences spécifiques pour chaque composant de l’anticorps anti-ADC (haute spécificité à l’antigène cible), la charge utile (inhibition de la prolifération tumorale) et les linkers (stabilité pour la délivrance et efficacité pour la libération) sont expliquées. Le chapitre 14 présente des informations sur les aspects cliniques du trastuzumab emtansine (Kadcyla et T-DM1), un ADC pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif. De même, le chapitre 15 présente les aspects cliniques du brentuximab vedotin (BV), un ADC efficace dans les malignités CD30-positives. La 5ème partie donne un aperçu des perspectives futures dans le développement de l’ADC en surmontant les lacunes actuelles. Les efficacités des ADC sont compromises par une mauvaise prise, une clairance rapide et une action non spécifique sur les cellules normales. Le chapitre 17 propose que les anticorps marqués puissent être utilisés pour évaluer la spécificité, la distribution et l’effet de dosage d’un anticorps particulier à un emplacement tumoral spécifique. Le chapitre 18 illustre les nouvelles possibilités offertes par des classes de médicaments cytotoxiques supplémentaires avec de nouvelles cibles cellulaires, le développement dans le répertoire du linker et l’ingénierie des anticorps. Ces avancées en bio-ingénierie, en chimie des lieurs et en charge utile cytotoxique puissante ont fait de la technologie ADC un outil puissant pour la thérapie ciblée du cancer (Sau et al., 2017). Par exemple, en utilisant la chimie biorthogonale et l’ingénierie des protéines, THIOMAB-médicament conjugué (TDC) sont générés. Les TDC possèdent un DAR (rapport médicament-anticorps) homogène, une faible hydrophobicité, une efficacité clinique plus élevée et une meilleure sécurité du patient pour le traitement du cancer (Agarwal et Bertozzi, 2015). Les recherches actuelles portent sur des domaines tels que: (i) le développement d’ADC bispécifiques avec une puissance / assimilation améliorée, (ii) des ADC contenant plusieurs classes de charges cytotoxiques, et (iii) ADC avec une sécurité améliorée en utilisant des anticorps humanisés.Collectivement, ces progrès amélioreront et élargiront les utilités des ADC en tant que nouvelles immunothérapies ciblées.