Qu’est-ce que l’efficacité et l’innocuité de Colistin pour le traitement de la pneumonie sous ventilation assistée Examen systématique et méta-régression

Voir le commentaire éditorial de Falagas et Rafailidis, aux pages 681-3Background Expérience avec des formes intraveineuses et aérosolisées de colistine pour le traitement de la pneumonie sous ventilation assistée VAP chez les patients sans fibrose kystique est limitée Nous visions à évaluer la sécurité et l’efficacité de la colistine pour la traitement de VAPMethods Nous avons cherché MEDLINE et Cochrane Database of Systematic Reviews pour des études comparant la colistine vs d’autres antibiotiques pour le traitement de la PVA chez les patients sans fibrose kystique Les directives QUOROM ont été suivies, la méthode I2 a été utilisée pour l’hétérogénéité et un modèle à effets aléatoires pour odds ratio OU estimationsRésultats Six études contrôlées satisfaisaient aux critères d’inclusion. La réponse clinique ne différait pas de façon significative entre les groupes colistine et témoins OR, 114; Intervalle de confiance à 95% [IC], 74-177; P = 56; I2 = 0% L’efficacité de la colistine était indépendante de la conception prospective de l’étude OR, 089 [IC à 95%, 48-166; P = 71; I2 = 0%]; rétrospective OR, 145 [IC à 95%, 79-268; P = 23; I2 = 0%]; essais randomisés OR, 086 [IC à 95%, 43-174; P = 68; I2 = 0%] Il n’y avait pas d’indication d’un changement significatif dans la réponse clinique après contrôle de l’interception concomitante d’un traitement antibiotique, 0121; pente, 00315; P = 95 Le traitement par la colistine par rapport aux témoins n’a pas affecté la mortalité hospitalière. IC à 95%, 50-167; P = 78; I2 = 3459% ou néphrotoxicité OU, 114; IC à 95%, 59-220; P = 69; I2 = 0% Quatorze études à un bras ont été analysées et les résultats concordaient avec les résultats des études contrôlées. Conclusions Nos résultats suggèrent que la colistine peut être aussi sûre et aussi efficace que les antibiotiques standards pour le traitement de la PAV

L’incidence de la pneumonie pulmonaire associée à la ventilation est de 10 à 30% [1-3], avec des taux de mortalité allant de 24% à 76%, et un taux de mortalité encore plus élevé lorsque l’infection pulmonaire est causée par des pathogènes multirésistants [4] Une antibiothérapie plus ciblée peut améliorer les taux de guérison et la survie chez les patients atteints de PAV [5-7]. Le mauvais pronostic de ces patients semble être associé à une sélection initiale inadéquate des antibiotiques [8, 9], surtout si les microorganismes sont MDR. les bactéries négatives rendent difficile le choix empirique du traitement antimicrobien approprié et, avec l’augmentation de la prévalence de ces organismes, la colistine intéresse de plus en plus les cliniciens. La colistine, une substance naturelle produite par Bacillus polymyxa sous-espèce colistinus, est un lipopeptide cationique [6, 10, 11] Les groupements hydrophiles et lipophiles permettent la liaison aux molécules de lipopolysaccharides sur la paroi cellulaire externe des bactéries gram-négatives, déplaçant les ions qui se stabilisent les molécules lipoloysaccharidiques [6, 10, 12], conduisant à des changements de perméabilité cellulaire, à la fuite du contenu cellulaire et à la mort cellulaire [6, 10, 11, 13] Colistin sulfate et colistiméthate sodique sont les formes disponibles dans le commerce. utilisé pour l’inhalation; le colistiméthate sodique est administré uniquement par voie parentérale et le sulfate de colistine a été utilisé par voie orale ou topique [6, 11]. Le colistiméthate sodique est considéré comme ayant moins d’effets secondaires et moins puissant que la colistine et est plus couramment utilisé en clinique [11, 13, 14] L’efficacité de la colistine par voie intraveineuse pour le traitement des infections pulmonaires a été discutée en raison de sa faible pénétration dans le parenchyme pulmonaire [15] La colistine aérosolisée pourrait être une alternative pour le traitement des patients atteints de PAV. tout en évitant les effets systémiques [16] Colistin aérosolisé a été utilisé avec succès pour prévenir l’exacerbation pulmonaire et la détérioration pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose CF colonisés avec Pseudomonas aeruginosa [16] Colistin a été recommandé dans les plus récentes directives American Thoracic Society comme une option thérapeutique pour le traitement de la PVA causée par des organismes gram-négatifs MDR [17] , l’expérience avec l’utilisation de la colistine a été limitée Le but de notre étude était d’évaluer systématiquement les preuves publiées concernant la sécurité et l’efficacité de la colistine intraveineuse et aérosolisée pour le traitement de la PAV

Méthodes

Recherche documentaire

En utilisant les mots clés suivants: colistine, polymixine E, pneumonie, PAV, intraveineuse, aérosolisée, nébulisée et inhalée. Deux chercheurs DF et CM ont effectué de façon indépendante la recherche documentaire et la recherche bibliographique. sélection de l’étude Tout désaccord a été résolu par un troisième auteur AK, et un consensus final a été atteint parmi tous les auteurs

Sélection d’étude

Les études ont été jugées éligibles si elles signalaient l’innocuité et l’efficacité de la colistine intraveineuse et / ou aérosolisée dans le traitement de la PAV La colistine aérosolisée pouvait être utilisée comme traitement d’appoint ou seul. Les études qui ne rapportaient pas les résultats du traitement et les effets indésirables du traitement par colistine Les critères QUOROM ont été utilisés pour la méthode de recherche. Figure 1

Figure 1View largeDownload slideQuoi d’essai QUOROMFigure 1View largeDownload slideQuoi d’essai QUOROM

Extraction de données

Les variables suivantes ont été collectées à partir des études: auteurs, année de publication, plan d’étude, pays où l’étude a été réalisée, sexe, âge, taille de l’échantillon, critères diagnostiques de PVA, type et dose de colistine administrée, voie d’administration, coadministration antibiotiques, durée du traitement, type de micro-organisme, tests de sensibilité effectués, conditions sous-jacentes, gravité de la maladie scores APACHE, résultats cliniques et traitement microbiologique; durée des soins intensifs et hospitalisation; soins intensifs, 28 jours, dans les hôpitaux et mortalité attribuable à la PAV, et toxicité rapportée néphrotoxicité, neurotoxicité, effets indésirables respiratoires

Définitions

Néphrotoxicité chez les patients ayant une fonction rénale normale a été définie comme une augmentation des taux sériques de créatinine> 2 mg / dL, une réduction de 50% de la clairance de la créatinine calculée par rapport à la valeur initiale ou un besoin de traitement rénal [18-25] Néphrotoxicité l’insuffisance rénale préexistante était définie comme une augmentation de 50% du taux initial de créatinine, une réduction de 50% de la clairance de la créatinine calculée par rapport au départ, ou un besoin d’un traitement de remplacement rénal [18-25]. ≥48 heures après l’intubation et l’infection n’a pas été incubée auparavant; une pneumonie a été diagnostiquée sur la base d’infiltrats pulmonaires nouveaux ou progressifs et ≥ 2 des suivants: fièvre> 38 ° C ou hypothermie> 355 ° C, leucocytose> 12 000 cellules / ml ou leucopénie <4000 cellules / ml, sécrétions bronchiques purulentes; si un lavage broncho-alvéolaire a été réalisé, ≥104 unités formant des colonies / mL ont été isolées dans la culture [18-34] La réponse clinique a été définie comme une guérison clinique ou une amélioration clinique complète ou partielle des signes et symptômes d'infection par le fin du traitement [19] La réponse microbiologique a été définie comme l'absence de croissance du pathogène responsable à la fin du traitement, quel que soit le résultat clinique [19]

Standardisation de dose pour l’étude

Comme il n’existe pas de formulation standard de colistiméthate sodique utilisée dans le monde, les auteurs ont normalisé les doses utilisées pour l’activité de base de la colistine. Plusieurs articles ont rapporté le type de dérivé sulfate de colistiméthate, la conversion en base colistine et le nom du fabricant. Les auteurs ont été contactés pour fournir le fabricant, la formulation et l’équivalence de dosage de la colistine utilisée. Il a été rapporté que ~ 12 500 UI de colistiméthate sodique équivaut à 1 mg de colistiméthate sodique et que ~ 267 mg de colistiméthate sodique est équivalent à 1 mg de colistine base [6] Selon le fabricant, il a également été rapporté que 1 mg de colistine base équivaut à 24 mg de colistiméthate de sodium et 30 000 UI de colistiméthate de sodium [35]

Analyses statistiques

La méta-analyse a été réalisée en utilisant le paquet metafor pour R développé par Wolfgang Viechtbauer [36]. Les données ont été regroupées en utilisant le modèle à effets aléatoires DerSimonian et Laird pour les études à bras unique et contrôlées [37] hétérogénéité Pour les études sans événement d’intérêt dans un groupe de traitement, 10 ont été ajoutés à toutes les cellules. Pour les études fournissant la médiane et la gamme uniquement pour les résultats continus, la valeur moyenne et la variance ont été estimées en utilisant la médiane et l’intervalle. Les résultats des résultats binaires ont été exprimés en odds ratios et les résultats en continu ont été exprimés en différence moyenne entre 2 groupes. La méthode I2 a été utilisée pour évaluer l’ampleur de la variation secondaire à l’hétérogénéité. Une méta-régression a été réalisée pour évaluer l’influence du traitement antibiotique concomitant sur l’efficacité de la régression de Colistin Egger et des méthodes de Begg et Mazumdar ont été utilisées pour évaluer les biais de publication Calcul de la puissance statistique Les calculs ont été effectués sur la base de la comparaison de 2 proportions indépendantes à l’aide du logiciel PASS, version 2005 Number Crunching Statistical Systems

RÉSULTATS

L’analyse à un bras comprenait 16 bras de 14 études 437 patients [19-23, 26-31, 35, 39, 40] et l’analyse des études contrôlées inclus 6 études 359 patients [18, 24, 25, 32-34] Les études à 2 bras ont été désinsérées et ont utilisé une définition similaire pour les PAV. Les caractéristiques des études incluses dans les analyses sont présentées dans le tableau 1. Les scores APACHE moyens étaient les suivants: dans les études à bras unique, 1778 écart type [SD], 410 [19 21, 23, 26-31, 40]; dans les études à 2 bras [18, 24, 25, 32, 34], pour le bras colistin, 1816 SD, 245, pour le bras témoin, 1744 SD, 25 P = 75 Dans les études à 2 bras, la colistine en aérosol [ 24, 33] a été administré pendant une moyenne de 925 jours SD, 035 à une dose moyenne de 355 mg / 70 kg / j SD, 28991, et sous forme intraveineuse [18, 25, 32, 34] pour une moyenne de 114 jours SD , 258 à la dose moyenne de 25249 mg / 70 kg / j SD, 8590 Dans les études à un bras, la colistine en aérosol [19, 20, 23, 27, 28, 30, 35] a été administrée pendant 1393 jours. , 228 à une dose moyenne de 8003 mg / 70 kg / j SD, 32, et sous forme intraveineuse [19-22, 26, 27, 29, 31, 35, 39, 40] pour une moyenne de 1498 jours SD, 456 à une dose moyenne de 20958 mg / 70 kg / j SD, 8008

A baumanii P aeruginosa Enterobacter cloacae K pneumoniae Diffusion du disque Microdilutionb; diffusion par disque Oui Tasbakan et al 2009 [29] Rétrospective, bras unique 9 / NA Turquie Dumex-Alpharma Danemark Intraveineuse A baumanii P aeruginosa Microdilutionb Microdilutionb Oui Bassetti et al 2008 [21] Prospective, bras unique 19 / NA Italie Bellon; Rhône -Poulenc France Intraveineuse A Baumanii Dilution d’agar; diffusion de disque Dilution d’agar; diffusion de disque Oui Michalopoulos et al 2008 [23] Prospective, bras unique 60 / NA Grèce Forest Laboratories UK; Norma Grèce Nébulisée A baumanii P aeruginosa K pneumoniae E-test AB Biodisk Microdilutionb Oui Liden et al 2003 [22] Prospective, bras unique 18 / NA États-Unis Non disponible Intraveineuse P aeruginosa bouillon macrodilution Disease diffusion; microdilution en bouillon Oui Motaouakkil et al 2006 [30] Prospective, bras unique 16 / NA Maroc Bellon; Rhône -Poulenc France Nébulisée A baumanii Disque diffusion Diffusion du disque Oui Markou et al 2003 [31] Prospective, bras unique 15 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse P aeruginosa A baumanii Disque diffusion Microdilution de bouillon Vitek; BioMerieux Oui Markou et al 2008 [40] Prospective, bras unique 10 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse P aeruginosa A baumanii Non disponible Non disponible Oui Test de sensibilité Auteur Année Type d’étude Taille de l’échantillon, Colistin / Contrôle, Nombre de patients Pays Colistin Fabricant Route d’administration Organismes Colistine isolée Autres antibiotiques Antibiotiques concomitants Administrés Kallel et al 2007 [32] Rétrospective, 2 bras 60/60 Tunisie Bellon; Rhône-Poulenc France Intraveineux Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Disque diffusion Diffusion des disques Non Garnacho-Montero et al 2003 [18] Prospective, 2 bras 21/14 Espagne Bellon; Rhône -Poulenc France Intraveineuse A baumanii Microdilutiona Microdilutiona No Nakwan et al 2011 [33] Rétrospective, 2 bras 8/7 Thaïlande Atlantique Pharmaceutique Thaïlande Nébulisée A baumanii Disque diffusion Diffusion du disque Oui Rios et al 2007 [34] Rétrospective, 2 bras 31/30 Argentine Non disponible Intraveineux A baumanii P aeruginosa Disque diffusion Diffusion du disque Non Rattanaumpawan et al 2010 [24] Prospective, 2 bras 51/49 Thaïlande Atlantique Pharmaceutique Thaïlande Nébulisée A baumanii P aeruginosa Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Diffusion du disque; E-test Diffusion de disque; E-test Oui Betrosian et al 2008 [25] Prospective, 2 bras 15/13 Grèce Norma Grèce Intravenous A baumanii Disque diffusion Kirby-Bauer disque-diffusion Microdilutionb Non Falagas et al 2006 [35] Prospective, bras unique 9 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse nébulisée Non disponible E-test; diffusion de disque Microdilution de bouillon Organon Teknika Non disponible Song et al 2008 [26] Rétrospective, bras unique 10 / NA Corée NA Intraveineuse A baumanii Dilution d’agar Dilution d’agar; diffusion de disque; E-test Oui Korbila et al 2010 [27] Rétrospective, bras unique 121 / NA Grèce Forest Laboratories Royaume-Uni; Norma Grèce Intraveineuse nébulisée; intraveineuse A baumanii P aeruginosa K pneumoniae E-test; Gélose Mueller-Hinton Microdilutionb Oui Kofteridis et al 2010 [19] Rétrospective, bras unique 86 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse nébulisée; intraveineuse A baumanii P aeruginosa K pneumoniae E-test; diffusion de disque Microdilution de bouillon Organon Teknika No Lin et al 2010 [28] Rétrospective, bras unique 45 / NA Taiwan TTY Biopharm Taïwan Nébulisé A baumanii Disque diffusion; microdilutionb Diffusion de disque; microdilutionb Oui Mastoraki et al 2008 [20] Prospective, bras unique 8 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse nébulisée P aeruginosa Diffusion du disque E test Non Iosifidis et al 2010 [39] Rétrospective, bras unique 11 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse A baumanii P aeruginosa Enterobacter cloacae K pneumoniae Diffusion du disque Microdilutionb; diffusion par disque Oui Tasbakan et al 2009 [29] Rétrospective, bras unique 9 / NA Turquie Dumex-Alpharma Danemark Intraveineuse A baumanii P aeruginosa Microdilutionb Microdilutionb Oui Bassetti et al 2008 [21] Prospective, bras unique 19 / NA Italie Bellon; Rhône -Poulenc France Intraveineuse A Baumanii Dilution d’agar; diffusion de disque Dilution d’agar; diffusion de disque Oui Michalopoulos et al 2008 [23] Prospective, bras unique 60 / NA Grèce Forest Laboratories UK; Norma Grèce Nébulisée A baumanii P aeruginosa K pneumoniae E-test AB Biodisk Microdilutionb Oui Liden et al 2003 [22] Prospective, bras unique 18 / NA États-Unis Non disponible Intraveineuse P aeruginosa bouillon macrodilution Disease diffusion; microdilution en bouillon Oui Motaouakkil et al 2006 [30] Prospective, bras unique 16 / NA Maroc Bellon; Rhône -Poulenc France Nébulisée A baumanii Disque diffusion Diffusion du disque Oui Markou et al 2003 [31] Prospective, bras unique 15 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse P aeruginosa A baumanii Disque diffusion Microdilution de bouillon Vitek; BioMerieux Oui Markou et al 2008 [40] Prospective, un seul bras 10 / NA Grèce Norma Grèce Intraveineuse P aeruginosa A baumanii Non disponible Non disponible Oui Abréviation: NA, non applicable Système de Microscan; Baxter Health CarebVitek 2View Large

Méta-analyse des études contrôlées

Résultat clinique

La réponse clinique globale ne différait pas significativement entre les groupes colistine et témoin [18, 24, 25, 32-34] OR, 114 [intervalle de confiance à 95% CI, 74-177; P = 56]; I2 = 0%; Q = 498 [P = 42] Figure 2 L’analyse de sous-groupe est présentée dans le tableau 2 L’analyse de méta-régression n’a montré aucun changement significatif de la réponse clinique à la colistine après contrôle de l’interception concomitante d’antibiotiques, 0121; pente, 00315; P = 95, ou pour la dose d’interception intraveineuse de colistine, -018; pente, 00012; P = 77 Aucun biais de publication n’a été détecté par la régression d’Egger t = 141; df = 4; P = 23 ou corrélation de rang de Begg et Mazumdr Kendall τ = 02; P = 72

Tableau 2: Analyse en groupe de la réponse clinique avec les antibiotiques colistin versus témoins pour le traitement de la pneumonie sous ventilation assistée dans les études contrôlées sur les variables, aucun patient, aucune efficacité de la colistine par rapport au témoin OU IC à 95%; P Hétérogénéité des études incluses Patients adultes seulement 5 344 106 68-165; P = 81 I2 = 0%; Q = 082; P = 96 Par voie d’administration Intraveineuse Aérosolisée 4 244 2 115 113 66-193; P = 66 302 18-5119; P = 44 I2 = 0%; Q = 064; P = 89 I2 = 769%; Q = 433; P = 04 Selon le plan d’étude Prospective Retrospective Randomized 3 163 3 196 2 128 089 48-166; P = 71 145 79-268; P = 23 086 43-174; P = 68 I2 = 0% I2 = 0% I2 = 0% Par zone géographique Europe Asie 3 183 2 115 104 55-196; P = 91 302 18-5119; P = 44 I2 = 0%; Q = 041; P = 81I2 = 769%; Q = 433; P = 04 Études de variables, aucun patient, aucune efficacité de Colistin comparé avec témoin OU IC de 95%; P Hétérogénéité des études incluses Patients adultes seulement 5 344 106 68-165; P = 81 I2 = 0%; Q = 082; P = 96 Par voie d’administration Intraveineuse Aérosolisée 4 244 2 115 113 66-193; P = 66 302 18-5119; P = 44 I2 = 0%; Q = 064; P = 89 I2 = 769%; Q = 433; P = 04 Selon le plan d’étude Prospective Retrospective Randomized 3 163 3 196 2 128 089 48-166; P = 71 145 79-268; P = 23 086 43-174; P = 68 I2 = 0% I2 = 0% I2 = 0% Par zone géographique Europe Asie 3 183 2 115 104 55-196; P = 91 302 18-5119; P = 44 I2 = 0%; Q = 041; P = 81I2 = 769%; Q = 433; P = 04 Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio

Figure 2View largeDownload slideRéaction clinique avec la colistine par rapport aux antibiotiques témoins 6 études à 2 bras; 359 patients odds ratio, 114 [intervalle de confiance à 95% CI, 74-177; P = 56]; I2 = 0% [P = 42] [18, 24, 25, 32, 33, 34] Abréviation: RE, effet aléatoire Figure 2Voir grandDownload slideClinical response with colistin comparé aux antibiotiques témoins 6 études à 2 bras; 359 patients odds ratio, 114 [intervalle de confiance à 95% CI, 74-177; P = 56]; I2 = 0% [P = 42] [18, 24, 25, 32, 33, 34] Abréviation: RE, effet aléatoire

Résultat microbiologique

Il y avait une tendance à une meilleure réponse microbiologique avec la colistine par rapport aux études des groupes témoins 2, l’une utilisant l’intraveineuse et l’autre la colistine en aérosol; 128 patients [24, 25] OR, 1997 [IC à 95%, 97-412; P = 06]; I2 = 248%; Q = 103 [P = 31]

Mortalité

Aucune différence significative n’a été notée lorsque la colistine a été comparée aux témoins en ce qui concerne les études de mortalité hospitalière 5; 331 patients [18, 24, 32-34] OR, 092 [IC à 95%, 50-167; P = 78]; I2 = 3459%; Q = 612 [P = 19]; unité de soins intensifs mortalité ICU 2 études; 155 patients [18, 32] OR, 127 [IC à 95%, 66-243; P = 47]; I2 = 0%; Q = 0057 [P = 81]; Mort liée à la PAV 2 études; 135 patients [18, 24] OR, 111 [IC à 95%, 55-224; P = 77]; I2 = 0%; Q = 000 [P = 997]; et la mortalité à 28 jours 2 études; 148 patients [25, 32] OR, 162 [IC à 95%, 795-332; P = 18; I2 = 0%; Q = 00011 [P = 97]

Durée du séjour

Les longueurs moyennes des soins intensifs restent 4 études; 244 patients [18, 25, 32] et 2 séjours hospitaliers; 96 patients [18, 34] ne présentaient pas de différence significative entre les groupes colistine et témoin; les différences moyennes étaient de 263 jours IC à 95%, -546 à 1073 jours [P = 52]; I2 = 67%; Q = 90922 [P = 0281] et 748 jours IC à 95%, -1266 à 2761 jours [P = 47]; I2 = 5579%; Q = 22622 [P = 1326]

Analyse de sécurité

La néphrotoxicité globale rapportée ne différait pas significativement entre les études sur la colistine et les groupes témoins 5; 344 patients [18, 24, 25, 32, 34] OR, 114 [IC à 95%, 059-220; P = 69]; I2 = 0%; Q = 314 [P = 53] Figure 3 L’analyse de sous-groupe pour la néphrotoxicité est présentée dans le tableau 3. La neurotoxicité ne différait pas significativement entre les études sur la colistine et sur le groupe témoin 3; 183 patients [18, 25, 32] OR, 139 [IC à 95%, 17-1161; P = 76]; I2 = 0%; Q = 041; P = 82 Une seule étude a évalué la toxicité respiratoire de la colistine 4 chez 51 patients et a contrôlé 1 groupe de 49 patients [24] P = 36

Tableau 3 Néphrotoxicité avec la colistine versus les antibiotiques témoins dans les études à deux bras sur les variables étudiées, aucun patient, aucune néphrotoxicité de la colistine par rapport aux témoins, ou une hétérogénéité des études de 95% IC Inclus Études pour adultes seulement 5 344 114 59-220; P = 69 I2 = 0% Administration intraveineuse 4 244 117 38-355; P = 79 I2 = 2391% Selon le plan de l’étude Prospective Rétrospective Randomisée 3 163 2 181 2 128 104 49-220; P = 92 183 36-926; P = 46 140 61-319; P = 43 I2 = 539% I2 = 0% I2 = 0% Études variables, aucun patient, aucune néphrotoxicité de la colistine par rapport aux témoins, OU IC à 95% Hétérogénéité des études incluses Études pour adultes seulement 5 344 114 59-220; P = 69 I2 = 0% Administration intraveineuse 4 244 117 38-355; P = 79 I2 = 2391% Selon le plan de l’étude Prospective Rétrospective Randomisée 3 163 2 181 2 128 104 49-220; P = 92 183 36-926; P = 46 140 61-319; P = 43 I2 = 539% I2 = 0% I2 = 0% Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio

Figure 3Voir la grande diapositive de téléchargementRisque de néphrotoxicité avec la colistine par rapport aux antibiotiques témoins 5 études; 344 patients odds ratio, 114 [intervalle de confiance à 95% CI, 59-220; P = 69]; I2 = 0% [P = 53] [18, 24, 25, 32, 34] Abréviation: RE, effet aléatoire Figure 3Voir grand DiapositiveDisque de néphrotoxicité avec la colistine par rapport aux antibiotiques témoins 5 études; 344 patients odds ratio, 114 [intervalle de confiance à 95% CI, 59-220; P = 69]; I2 = 0% [P = 53] [18, 24, 25, 32, 34] Abréviation: RE, effet aléatoire

Analyse de puissance

Le calcul de la puissance statistique a été effectué pour déterminer si la taille globale de l’échantillon dans les études contrôlées pour l’efficacité n = 359 serait suffisamment grande pour détecter une supériorité significative de la colistine. Nous avons trouvé qu’un total de n = 360 atteindrait 74% % de différence de taux de réponse clinique entre la colistine et les groupes témoins au niveau de signification de 05 Ainsi, notre taille d’échantillon de méta-analyse d’efficacité n = 359 n’était pas adéquate mais près d’atteindre la puissance de 80% pour détecter la supériorité de colistin

Méta-analyse des études à un bras

Résultat clinique

La réponse clinique favorable avec les bras de la colistine 15 provenant de 13 études; 429 patients [19, 21-23, 26-31, 35, 39, 40] étaient 72% IC à 95%, 64-80; Q = 553; P & lt; 0001 L’analyse par sous-groupe de la réponse clinique est présentée au tableau 4

La table 4Subgroup Analyse de Réponse Clinique Avec Colistin pour le Traitement de Pneumonie Associée à Ventilateur dans les Etudes de Variables d’Études d’un Seul Bras, Pas de Patients, Pas d’Efficacité de Colistin,% IC à 95% Hétérogénéité d’Études Inclus Patients adultes seulement 13 409 71 62-79 Q = 5415; P & lt; 0001 Par voie d’administration Intraveineuse Aérosolisée Intraveineuse aérosolisée 9 178 3 121 3 130 66 58-74 80 60-999 78 71-85 Q = 1150; P = 18 Q = 229; P & lt; 0001 Q = 019; P = 91 Par définition de VAP Définition fournie Aucune donnée fournie 12 399 3 30 71 61-80 80 66-93 Q = 5373; P & lt; 0001 Q = 146; P = 48 Selon le plan d’étude Prospective Rétrospective 7 147 8 282 78 67-89 68 58-77 Q = 185; P = 005 Q = 2004; P = 005 Par région géographique Europe Asie 11 347 3 64 77 69-85 55 40-70 Q = 349; P = 0001 Q = 274; P = 25 études de variables, aucun patient, aucune efficacité de la colistine,% IC à 95% Hétérogénéité des études incluses Patients adultes seulement 13 409 71 62-79 Q = 5415; P & lt; 0001 Par voie d’administration Intraveineuse Aérosolisée Intraveineuse aérosolisée 9 178 3 121 3 130 66 58-74 80 60-999 78 71-85 Q = 1150; P = 18 Q = 229; P & lt; 0001 Q = 019; P = 91 Par définition de VAP Définition fournie Aucune donnée fournie 12 399 3 30 71 61-80 80 66-93 Q = 5373; P & lt; 0001 Q = 146; P = 48 Selon le plan d’étude Prospective Rétrospective 7 147 8 282 78 67-89 68 58-77 Q = 185; P = 005 Q = 2004; P = 005 Par région géographique Europe Asie 11 347 3 64 77 69-85 55 40-70 Q = 349; P = 0001 Q = 274; P = 25 Abréviations: IC, intervalle de confiance; VAP, pneumonie sous ventilation assistéeView Large

Résultat microbiologique

Le taux de réponse microbiologique globale 10 bras de 9 études; 267 patients [19, 20, 22, 23, 26, 28-31] était 61% IC 95%, 44-79; Q = 12156; P & lt; 0001 Par la voie d’administration, le taux de guérison microbiologique était de 46% IC 95%, 36-57; Q = 456; P = 34 pour la forme intraveineuse 5 études; 95 patients [19, 22, 26, 29, 31] et 73% IC à 95%, 43-99; Q = 512; P & lt; 0001 pour la forme aérosolisée 3 études; 121 patients [23, 28, 30]

Mortalité

Le taux de mortalité hospitalière 12 bras de 11 études; 334 patients [21-23, 26-31, 39, 40] était de 34% IC à 95%, 23-45; Q = 6285; P & lt; 0001 Le taux de mortalité aux soins intensifs 7 bras de 5 études; 257 patients [19, 21, 27, 30, 31] étaient 29% IC 95%, 15-42; Q = 4361; P & lt; 0001 Le taux de mortalité à 28 jours 5 bras de 4 études; 166 patients [21, 26, 27, 30] étaient 25% IC à 95%, 09-42; Q = 2949; P & lt; 0001 Le taux de mortalité lié à la PAV 7 bras issus de 6 études; 191 patients [19, 23, 29, 30, 35, 39] était de 14% IC 95%, 07-22; Q = 1502; P = 02

Durée du séjour

La longueur moyenne de l’unité de soins intensifs reste 7 bras de 6 études; 237 patients [19, 21-23, 28, 29] était de 3446 jours, 2564-4328 jours; Q = 10347; P & lt; 0001 La durée moyenne d’hospitalisation 3 études; 82 patients [21, 22, 28] étaient 7091 jours, 3418-10764 jours; Q = 5008; P & lt; 0001

Analyse de sécurité

Le taux global de néphrotoxicité 11 bras de 10 études; 270 patients [19, 20, 23, 26, 28-31, 39, 40] étaient 57% IC à 95%, 02-09; Q = 2243; P = 01 L’analyse de sous-groupe pour la néphrotoxicité est présentée au tableau 5 Bien que la néphrotoxicité ait été plus élevée dans l’administration intraveineuse que dans l’administration intraveineuse-aérosolisée combinée, il n’y a pas eu de différence significative dans la dose intraveineuse de colicine. , 10933] contre 28126 mg / 70 kg / j [SD, 0]; P = 6 Aucun patient n’avait de neurotoxicité ou d’effets secondaires respiratoires dans les 8 bras de 7 études 234 patients [19, 20, 23, 28, 29, 31, 39] ayant étudié la neurotoxicité et les 8 bras de 6 études 329 patients [19, 20, 23, 27-29] qui a étudié la toxicité respiratoire

Tableau 5 Néphrotoxicité avec la colistine dans les études portant sur des variables d’un seul bras, aucun patient, aucune néphrotoxicité de la colistine, IC à 95% Hétérogénéité des études incluses Études pour adultes seulement 10 259 6 02-09 Q = 2126; P = 01 Par voie d’administration Intraveineuse Aérosolisée Intraveineuse aérosolisée 6 98 3 121 2 51 10 05-16 1 0-028 13 0-27 Q = 422; P = 52 Q = 025; P = 88 Q = 202; P = 16 Par définition de VAP Définition fournie Aucune donnée fournie 9 249 2 21 57 02-1 69 0-17 Q = 2111; P = 007 Q = 048; P = 49 Selon la conception de l’étude Rétrospective prospective 5 109 6 161 1 0-03 11 02-20 Q = 214; P = 71 Q = 1856; P = 002 Par zone géographique Europe Asie 8 206 3 64 8 02-14 15 0-044 Q = 2035; P = 005 Q = 174; P = 42 Études de variables, aucun patient, aucune néphrotoxicité de la colistine,% IC à 95% Hétérogénéité des études incluses Études pour adultes seulement 10 259 6 02-09 Q = 2126; P = 01 Par voie d’administration Intraveineuse Aérosolisée Intraveineuse aérosolisée 6 98 3 121 2 51 10 05-16 1 0-028 13 0-27 Q = 422; P = 52 Q = 025; P = 88 Q = 202; P = 16 Par définition de VAP Définition fournie Aucune donnée fournie 9 249 2 21 57 02-1 69 0-17 Q = 2111; P = 007 Q = 048; P = 49 Selon la conception de l’étude Rétrospective prospective 5 109 6 161 1 0-03 11 02-20 Q = 214; P = 71 Q = 1856; P = 002 Par zone géographique Europe Asie 8 206 3 64 8 02-14 15 0-044 Q = 2035; P = 005 Q = 174; P = 42 Abréviations: IC, intervalle de confiance; VAP, pneumonie sous ventilation assistéeView Large

Aide financière

L’une des études à double bras et 5 des études à un bras n’a révélé aucun soutien financier [21, 26, 27, 33, 35]. Dans 1 étude à un bras et 1 étude à double bras un soutien financier a été reçu [24, 40] le reste des études aucune divulgation financière n’était disponible

DISCUSSION

Dans une étude récente de Paul et al [42] portant sur des patients atteints de diverses infections, le traitement par la colistine était associé à une mortalité plus élevée, différence statistiquement significative dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémie Nous devons considérer que les infections de cette étude étaient hétérogènes, bien que notre étude incluait seulement les patients avec VAP. Les résultats de l’analyse des études à un seul bras concordaient avec ceux des études contrôlées. L’OR de l’efficacité avec la colistine aérolisée d’appoint était supérieure à celle observée avec la colistine intraveineuse, mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives. La colistine aérosolisée complémentaire semble être une option de traitement attrayante pour les patients atteints de PAV, car elle atteint des concentrations pulmonaires élevées sans absorption systémique significative. et toxicité [16, 43] Les petites différences entre clinica l et les résultats microbiologiques dans notre méta-analyse pourraient être secondaires à la colonisation persistante des poumons avec les organismes infectants ou aux différentes concentrations pulmonaires obtenues par différentes voies d’administration, ou les deux. D’après les données précédemment publiées, il semble que la colistine en aérosol pourrait réduire la croissance bactérienne des expectorations et améliorer les résultats microbiologiques [16, 24, 33] La plupart des publications sur la colistine inhalée proviennent de la littérature sur la fibrose kystique [43-45] Un antibioprophylaxie efficace dépend de l’administration adéquate d’agents antimicrobiens aux poumons. doivent prêter attention aux doses de l’antibiotique administré, à la voie d’administration et aux caractéristiques pharmacodynamiques de chaque agent. Aucun nombre significatif de pathogènes résistants à la colistine n’a été signalé après traitement inhalé dans les études incluses dans cette méta-analyse [20]. , 28, 30, 33]. Cependant, la durée du traitement de la colistine en aérosol pour la PAV dans cette méta-analyse était plus court que le schéma de 4 semaines habituellement administré aux patients atteints de mucoviscidose chez qui une émergence de résistance bactérienne a été rapportée [46] Nous avons noté une différence significative de la dose moyenne de colistine utilisée sous forme aérosolisée parmi les études. par exemple, des effets bactéricides optimaux contre P aeruginosa ont été observés lorsque AUC / MIC ~ 30 [47] Il y a des données pharmacocinétiques minimales disponibles pour la colistine dans l’expectoration Ratjen et coll. [16] a montré chez les patients atteints de mucoviscidose que 66 mg de colistine base produisaient des concentrations maximales de crachats de 40 mg / L 15 heures après l’inhalation et demeuraient> 4 mg / L après 12 heures; cependant, aucune donnée sur l’ASC dans les expectorations n’a été fournie. La dose optimale de colistine en aérosol pour maximiser l’effet sur les résultats cliniques et microbiologiques reste à déterminer. Dans notre étude, la colistine était associée à un taux relativement faible de dysfonction rénale, un taux Le taux de néphrotoxicité pour la colistine était similaire à celui du groupe témoin. D’autres rapports publiés [18, 20, 23-26, 28, 31-34, 48] ne montrent pas de changement significatif pour l’âge ou la voie d’administration galactorrhée. corroborer l’association initiale de taux accru d’insuffisance rénale avec l’administration de colistine [49, 50], alors que d’autres rapports le confirment [42] Cependant, la fonction rénale doit être étroitement surveillée lors de l’administration de colistine et la dose doit être modifiée en cas d’insuffisance rénale Nous n’avons pas trouvé de risque accru de neurotoxicité avec la colistine dans notre étude, bien que la neurotoxicité, y compris les déficits moteurs et sensoriels, les convulsions et les changements de l’état d dans le passé, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale [49, 50] De plus, aucune toxicité pulmonaire significative n’a été notée dans les études incluses dans notre méta-analyseNous avons remarqué une variation des résultats par région géographique pouvant être expliquée par des différences de pratique parmi les différents pays Les flacons de diverses formulations disponibles sur le marché sont étiquetés différemment en ce qui concerne le contenu; la dose recommandée pour le produit varie en conséquence [43] Ces différences rendraient difficile la comparaison des données publiées sans conversion aux mêmes unités communes, ce qui a été correctement effectué dans notre étude. En l’absence de standardisation de la formulation et du dosage de la colistine, pour le sous-dosage de la colistine dans certaines études se traduisant par un taux de réponse clinique plus faible mais aussi une toxicité plus faible. Notre étude a des limites et des résistances Premièrement, il y avait une variabilité dans la qualité des études, avec une hétérogénéité interétude. des tests de sensibilité utilisés dans les études Les points forts de l’étude sont: la conception rigoureuse, la taille de l’échantillon, la définition relative relative de la PAV utilisée et l’homogénéité de la population.

CONCLUSION

Nos données montrent que la colistine peut être un traitement alternatif sûr et efficace pour la PVA causée par des organismes gram-négatifs MDR. Nous ne suggérons pas que la colistine soit utilisée comme traitement de première intention de la PVA causée par un organisme gram-négatif MDR; Le taux de réponse clinique favorable de 72% et le taux de mortalité hospitalière de 34% avec le traitement par la colistine se situaient dans les limites de la réponse clinique et des taux de mortalité rapportés dans la littérature.

Remarques

Remerciements

Les auteurs remercient Dr Dee Harrison-Findik et Dr Hooman Sekhavet pour la traduction en turc, Dr Fedja Rochling pour la traduction en allemand, Ada Florescu pour la traduction en espagnol, et Ashley Calhoon pour la préparation de ce manuscrit

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués