Prédicteurs précoces de la mortalité due à la pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les patients infectés par le VIH: 1985-2006

Contexte Pneumonie à Pneumocystis jirovecii La PCP demeure la principale cause d’infection opportuniste chez les personnes infectées par le VIH par le virus de l’immunodéficience humaine. Des études antérieures du PCP ayant identifié des facteurs de risque de létalité impliquaient un petit nombre de patients et se concentraient souvent sur des patients. admis dans l’unité de soins intensifsObjectif L’objectif de cette étude était d’identifier les facteurs de risque de létalité présents ou peu après l’hospitalisation chez des patients adultes infectés par le VIH admis à l’University College London Hospitals de Londres, Royaume-Uni de juin 1985 à juin 2006Patients et méthodes La mortalité globale était de 135% La mortalité était de 101% pour la période de 1985 à 1989, de 169% pour la période de 1990 à juin 1996 et de 97% pour la période de 1990 à juin 1996. période de juillet 1996 à 2006 P = 142 L’analyse multivariée a identifié des facteurs associé au risque de décès, y compris l’augmentation du risque relatif ajusté selon l’âge du patient [RAA], 154; Intervalle de confiance à 95% [IC], 111-223; P = 011, épisode suivant de la PCP AOR, 227; IC à 95%, 114-452; P = 019, faible taux d’hémoglobine à l’admission à l’hôpital, 070; IC à 95%, 060-083; P & lt; 001, faible pression partielle de l’oxygène de l’air respiré à l’admission à l’hôpital AOR, 070; IC à 95%, 060-081; P & lt; 001, présence de comorbidité médicale AOR, 393; IC à 95%, 177 à 872; P = 001, et le sarcome de Kaposi pulmonaire AOR, 695; IC à 95%, 226-2177; P = 001 Les patients avec un premier épisode de PCP étaient une pression partielle moyenne d’oxygène plus faible à l’admission ° écart type, 93 ° 20 kPa que ceux avec un deuxième ou troisième épisode de pression partielle moyenne d’oxygène PCP à l’admission ° écart type, 99 ° 19 kPa; P = 008, mais la mortalité parmi les patients avec un premier épisode de PCP 125% était inférieure à la mortalité parmi les patients avec des épisodes subséquents de PCP 225% P = 019 Aucun patient ne recevait de thérapie antirétrovirale hautement active avant la présentation avec PCP, et aucun n’a commencé très actif traitement antirétroviral pendant le traitement des PCPConclusions Les facteurs de risque de mortalité liés à la PCP étaient identifiables à ou peu après l’hospitalisation. La tendance à l’amélioration des résultats après juin 1996 est survenue en l’absence de traitement antirétroviral hautement actif.

Pneumocystis jirovecii est une cause majeure de pneumonie potentiellement mortelle chez l’hôte immunodéprimé [1] Dans les pays industrialisés, la pneumonie à P. jirovecii est la principale infection opportuniste chez les patients infectés par le VIH [2] L’incidence du PCP a diminué avec l’utilisation généralisée de la chimioprophylaxie à partir de 1990, et l’introduction du HAART en 1996, mais le PCP reste un problème clinique grave [3, 4] Le PCP illustre également les difficultés sociétales, car de nombreux patients issus de populations mal desservies ne reçoivent pas de diagnostic d’infection à VIH On ne sait pas pourquoi certains patients ont une PCP légère qui réagit aux médicaments antimicrobiens, tandis que d’autres souffrent d’une PCP grave et mortelle malgré le traitement. Ces données suggèrent que certains isolats de P jirovecii peuvent avoir une virulence accrue ou peuvent développer une résistance aux antimicrobiens. peut être compromise de manière trop subtile pour être détectée par le travail clinique disponible En l’absence d’une méthode de culture fiable pour P jirovecii, ces questions ont été traitées principalement par des études cliniques et épidémiologiques. Plusieurs études de cohorte multicentriques ont identifié la non-disponibilité d’un compte de CD4 [5], un nombre de cellules CD4 ⩾ 50 cellules / μ L [6], année antérieure du diagnostic [7], augmentation de l’âge du patient [6, 7], facteur de risque d’infection par le VIH [7], présence d’un état comorbide [7] et épisode précédent de PCP [6] comme étant associés à des résultats médiocres de PCP Ces études avaient des définitions différentes pour le diagnostic de PCP confirmé en laboratoire ou PCP «empirique» et de survie 1 ou 3 mois; En outre, chaque étude n’a examiné qu’un petit nombre de facteurs de risque. En revanche, plusieurs études monocentriques décrivent chacune un facteur de risque. 150 patients ont identifié une augmentation de l’âge [8, 9], une prophylaxie antérieure à la PCP [10], une mauvaise oxygénation à l’hospitalisation [11, 12], une élévation des taux d’enzymes lactate déshydrogénase [13], une hémoglobine basse [14] et une sérumalbumine [15], infection bactérienne [12], infection à cytomégalovirus CMV [8], neutrophilie dans le lavage broncho-alvéolaire liquide BAL [16, 17], comorbidité [18, 19], pneumothorax [20-22] et nécessité d’une ventilation mécanique [20-22] comme étant associés à la mort Ces études sont inconsistantes, car toutes ces études ne montrent pas que ces facteurs sont associés à la mortalité génital. Nous avons réalisé une étude rétrospective d’une cohorte bien décrite de patients adultes infectés par le VIH qui avaient une PCP confirmée. présenté à un important centre de traitement du VIH sur une période de 21 ans pour identifier les facteurs présents ou peu après l’hospitalisation qui étaient associés à la mortalité. Complications survenues après une hospitalisation, y compris un échec thérapeutique, un pneumothorax, un besoin pour l’admission en soins intensifs de l’unité de soins intensifs, et le besoin de ventilation mécanique, ont été exclus de l’analyse

Patients et méthodes

Patients Les adultes consécutifs infectés par le VIH qui ont été admis à l’University College London Hospital de Londres en juin 2006 ont été identifiés. Tous les patients présentaient des kystes de P jirovecii dans le liquide BAL, les expectorations induites ou le tissu pulmonaire de nécropsie; Les patients ont été identifiés à partir d’une recherche manuelle et électronique des résumés de sortie de l’hôpital et ont été recoupés avec la base de données électronique de l’hôpital et avec les dossiers du département de pathologie University College London Hospital est un hôpital affilié à une université de 936 lits. L’étude a été réalisée à partir de l’examen de la note de cas: âge du patient, sexe, facteur de risque d’infection par le VIH, connaissance du statut sérologique VIH lors de l’hospitalisation, antécédents de La PCP et la réception de la prophylaxie par PCP HAART sont devenues disponibles en juillet 1996, mais aucun patient n’a reçu HAART dans les 2 mois précédant la présentation avec PCP; 3 patients avaient déjà reçu HAART mais l’avaient interrompu 3 mois avant la présentation Aucun patient n’a commencé la multithérapie pendant le traitement de la PCP [22] La saison et l’année de diagnostic étaient notées Pression partielle d’oxygène PaO2 air respirable à l’admission à l’hôpital , taux d’hémoglobine, numération des CD4 ⩾ 1 mois avant l’hospitalisation, présence de comorbidités, présence de Kaposi sarcome pulmonaire KS [23] et présence de copathogènes dans les bactéries liquides BAL ou CMV [24, 25] ont été enregistrés. Le taux de lactate déshydrogénase et la charge plasmatique en VIH ne sont pas mesurés chez les patients atteints de PCP à notre centre. Les numérations cellulaires CD4 n’étaient pas disponibles avant janvier 1990 Avant décembre 1989, des corticostéroïdes d’appoint étaient utilisés sporadiquement pour le traitement de la PCP sévère; par la suite, ils ont été protocolisés pour les patients avec PaO2 & lt; L’air respirable à 93 kPa à l’admission Les données enregistrées dans le dossier hospitalier de chaque patient comprenaient le traitement par PCP, l’administration de corticostéroïdes d’appoint, l’admission aux soins intensifs, la ventilation mécanique, le développement d’un pneumothorax et les résultats. survie à 4 semaines après le diagnostic de l’analyse statistique PCPS Des statistiques sommaires sont présentées pour les épisodes de PCP Une analyse univariée a été réalisée en utilisant la régression logistique pour explorer les facteurs associés à la mort et comparer les résultats des premiers et des suivants épisodes de PCP. Les stéroïdes adjuvants 1985-1989, de la période après leur introduction, mais avant que HAART soit disponible de 1990 à juin 1996, et de la période suivante de juillet 1996 à 2006 ont été comparés par régression logistique multinomiale. Les variables non normalisées ont été normalisées par une transformation log10 pour l’âge et nombre de neutrophiles ou CD4 catégorisés numération cellulaire, taux d’hémoglobine et PaO2 à l’admission Les tendances saisonnières de mortalité ont été explorées par mois calendaire et par saison, comme décrit précédemment [26] Les associations avec la mortalité sont présentées uniquement pour les facteurs déterminés à l’hôpital ou peu après. le moment de l’admission et les associations entre les premiers et les suivants épisodes de PCP sont également présentés pour les facteurs déterminés plus tard au cours de l’hospitalisation, y compris l’admission aux soins intensifs, la ventilation mécanique et le développement d’un pneumothorax. Pour la sélection des variables, une valeur P de 1 a été utilisée comme valeur seuil Parmi les facteurs inclus dans la procédure de sélection, la prévalence des disparus les données étaient les plus élevées pour le nombre de cellules CD4 Pour permettre ce facteur t o être inclus dans le processus de sélection du modèle, les données de comptage de cellules CD4 manquantes ont été imputées comme & lt; 50 ou 50 cellules / μL, comme prévu par un modèle d’imputation basé sur les taux d’hémoglobine et de neutrophiles [27] Pour évaluer si les facteurs de risque de mortalité ont changé au cours du temps, nous avons évalué l’interaction entre chaque facteur sélectionné dans le modèle final petits nombres et notre facteur temps Dans l’analyse univariée et multivariée, les erreurs-types ont été ajustées pour le regroupement si un patient avait ⩾ 1 épisode Stata logiciel Stata, a été utilisé pour l’analyse statistique AP valeur & lt; 05 a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

De juin 1985 à juin 2006, 494 patients adultes infectés par le VIH ont été admis à l’hôpital avec 547 épisodes de PCP. Le PCP a été diagnostiqué à l’examen bronchoscopique dans 512 épisodes, par expectorations induites dans 21 épisodes et à l’autopsie dans 14 épisodes. sept patients ont eu un seul épisode de PCP, 41 patients ont eu deux épisodes, et 6 patients ont eu trois épisodes Parmi les patients avec un seul épisode de PCP, 429 ont connu un premier épisode et 18 ont connu un deuxième épisode ayant connu leur premier épisode de PCP. Les patients étaient principalement des hommes 943%, le principal facteur de risque d’infection par le VIH était 874% avec d’autres hommes, et l’âge médian des patients était de 36 ans, 21-72 ans. épisodes 687% Dans 423 épisodes 773%, les patients ne recevaient pas de prophylaxie de la PCP avant l’admission à l’hôpital De 124 patients recevant une prophylaxie, le régime était à base de sulfa chez 55 patients t rimethoprim-sulfamethoxazole dans 28 et dapsone-pryimethamine dans 27, pentamidine nébulisée dans 65 patients, et autre dans 4 patients Le nombre de cellules CD4 médian était de 40 cellules / μL gamme, 0- 480 cellules / μL; Le nombre de cellules CD4 était indisponible pour 175 épisodes Dans 355 954% des 372 épisodes, le nombre de cellules CD4 était ⩾ 200 cellules / μL La thérapie primaire de PCP était trimethoprim-sulfamethoxazole dans 356 651% des 547 épisodes, clindamycine avec primaquine dans 57 104% , pentamidine nébulisée dans 55 100%, pentamidine intraveineuse dans 42 77%, et dapsone avec triméthoprime dans 31 57%, et atovaquone dans 6 11%; Dans 222 402% des 547 épisodes, le patient a reçu des corticostéroïdes adjuvants. Des copathogènes bactériens ont été identifiés dans des échantillons de liquide de BAL dans 38 74% des 512 épisodes suivants: Staphylococcus aureus chez 16, Haemophilus influenzae chez 9, Streptococcus pneumoniae chez 5, Pseudomonas aeruginosa chez 4 , Klebsiella pneumoniae chez 2, et Enterobacter cloacae chez 2 CMV a été identifié dans des échantillons de liquide de BAL dans 18 épisodes 35% KS pulmonaire a été identifié à l’examen bronchoscopique chez 19 patients 37% Dans 41 épisodes 76%, une comorbidité a été détectée, comme suit: Lymphome hodgkinien chez 5, psychose aiguë chez 5, maladies neurologiques aiguës chez 5, infection disséminée cryptococcale et / ou histoplasmique chez 5, abus chronique d’alcool chez 4, septicémie bactérienne intercurrente chez 4, insuffisance cardiaque et / ou cardiomyopathie chez 3, atteinte respiratoire chronique 3, maladie thromboembolique chez 2 patients, et hypothyroïdie, insuffisance rénale aiguë nécessitant un soutien rénal, hépatite B décompensée et / ou hépatite C, cachexie et grossesse 1 patient chacun Dans 61 épisodes 111%, les patients ont été admis aux soins intensifs, et dans 44 épisodes 8%, le patient a développé un pneumothorax Globalement, dans 74 135% des 547 épisodes, le patient n’a pas survécu Les facteurs significativement associés à la mortalité étaient l’âge du patient, le premier épisode de PCP, le taux d’hémoglobine, le nombre de cellules CD4, la PaO2 à l’admission, la présence d’une comorbidité médicale et la détection du tableau KS pulmonaire. 1 Le taux de mortalité était le plus élevé en automne 197% et le plus bas au printemps 106%; les preuves d’une association entre la saison et la mortalité étaient faibles P = 16 tableau 1

Tableau 1View largeTéléchargementsAssociations avec fatalité dans 547 épisodes de pneumonie à Pneumocystis jirovecii PCP chez 494 patientsTableau 1Voir grandDownload slideAssociations avec fatalité dans 547 épisodes de pneumonie à Pneumocystis jirovecii PCP chez 494 patientsAnalyse multivariée des facteurs associés à la mortalité Dans un modèle multivarié, âge avancé, deuxième ou troisième l’épisode de PCP, le faible taux d’hémoglobine, l’air insuffisant de la PaO2 à l’admission, le KS pulmonaire et la comorbidité médicale étaient indépendamment associés au tableau des risques de décès 1 Ce modèle était le résultat d’un processus de sélection de modèles reposant sur des données complètes. Facteurs de mortalité ne variant pas selon la période Comparaison des résultats par période Quatre cent treize épisodes de PCP 755% sont survenus avant juillet 1996, lorsque le traitement HAART est devenu disponible au Royaume-Uni. Cependant, aucun patient n’a reçu de multithérapie. pendant la période d’étude tableau 2 Befo En juillet 1996, les patients étaient plus susceptibles d’être des hommes, d’avoir des rapports sexuels avec d’autres hommes en tant que facteur de risque d’infection par le VIH et d’avoir de multiples épisodes de PCP P & lt; 001 pour chacun En juillet 1996 et après, les patients étaient plus susceptibles de ne pas connaître leur statut VIH avant de se présenter au PCP Avant juillet 1996, 316 765% des 413 épisodes concernaient des patients qui connaissaient leur statut VIH, contre 60 448 % de 134 épisodes en juillet 1996 et après P & lt; 001 En juillet 1996 et après, les patients étaient moins susceptibles de recevoir une prophylaxie de la PCP 15 [112%] des 134 épisodes, comparativement à avant juillet 1996 109 [264%] des 413 épisodes; P = 001 Les taux de KS pulmonaire, de CMV dans les échantillons de liquide de BAL et de comorbidité médicale ne différaient pas entre les patients avant juillet 1996 et juillet 1996. Les patients présentant une PCP en juillet 1996 ou après présentaient une PaO2 ° SD inférieure de 87 °. 21 kPa, par rapport à ceux présentant avant ce temps 96 ° 20 kPa; P & lt; 001 La mortalité était inférieure de 97% en juillet 1996 et après celle d’avant juillet 1996, elle était de 148%; la différence n’était pas statistiquement significative P = 142, mais le pouvoir de détecter une telle différence était faible

Tableau 2Voir grandDownload slide Comparaison des épisodes de Pneumocystis jirovecii pneumonie PCP par periodTable 2Voir grandDownload slideComparaison des épisodes de Pneumocystis jirovecii pneumonie PCP par période Comparaison des résultats pour le premier épisode et deuxième ou troisième épisode de PCP Il y avait une différence significative entre la PaO2 à l’admission hospitalière en premier -episode PCP signifie PaO2 ° SD, 93 ° 20 kPa, comparé à la PaO2 dans les deuxième et troisième épisodes PCP signifient PaO2 ° SD, 99 ° 19 kPa; P = 008 tableau 3 Presque deux fois plus de patients avec un deuxième et un troisième épisode PCP 141% ont développé un pneumothorax pendant l’hospitalisation, comparativement aux patients avec un premier épisode PCP 71% Patients avec un premier épisode PCP et patients avec un deuxième ou troisième épisode de PCP ne différait pas en ce qui concerne les taux de détection de KS pulmonaire, la détection de CMV dans les échantillons de liquide de BAL, ou la présence de comorbidités médicales; cependant, dans 81 17% des 476 premiers épisodes de PCP et 43 61% des 71 deuxième ou troisième épisodes de PCP, le patient recevait une prophylaxie P & lt; 001; Tableau 3

Tableau 3View largeTélécharger la lameComparaison du premier épisode Pneumocystis jirovecii pneumonie PCP avec deuxième et troisième épisode PCPTable 3Voir grandDownload slideComparaison du premier épisode Pneumocystis jirovecii pneumonie PCP avec deuxième et troisième épisode PCP

Discussion

Cette observation pourrait expliquer en partie l’absence d’amélioration apparente de la mortalité à l’époque après juin 1996, lorsque la multithérapie antirétrovirale est devenue disponible. La présente étude a identifié la mortalité par deuxième ou troisième épisode. La PCP était supérieure à celle du PCP du premier épisode Cette constatation confirme les résultats du projet sur le spectre du VIH chez l’adulte et l’adolescent, qui identifie le PCP récidivant comme facteur de risque de mortalité par PCP [8], et résulte d’une étude de Mansharamani et al. [33], qui ont montré une mortalité plus élevée associée au deuxième ou au troisième épisode PCP 17% et 21%, respectivement, qu’avec le premier épisode PCP 11% Les détails de la sévérité de la maladie ne sont fournis dans aucune étude, ce qui limite la comparaison avec la présente étude. En revanche, une étude de l’ère pré-HAART par Dohn et al [34] a montré que les patients atteints de PCP au deuxième ou au troisième épisode avaient une maladie plus bénigne, comme indiqué par PaO2 à l’admission à l’hosp Les résultats de la présente étude montrent que les patients atteints de PCP à épisodes ultérieurs présentaient une maladie plus bénigne, comme l’indique la PaO2 à l’admission à l’hôpital, mais moins bien. Il y a deux explications possibles à cette observation discordante. anomalies de la fonction pulmonaire après PCP [35], avec la démonstration de fibrose post-PCP sur CT [36], suggèrent une compliance pulmonaire réduite et une susceptibilité accrue au pneumothorax Dans la présente étude, près de deux fois plus de patients avec deuxième ou troisième l’épisode PCP avait un pneumothorax 141%, comparé aux patients avec le premier épisode PCP 71% Deuxièmement, il pourrait y avoir une altération plus importante de la fonction immunitaire chez les personnes ayant un PCP récidivant que chez celles ayant un PCP du premier épisode Cette explication est étayée par les résultats de cette étude , parce que les patients atteints de PCP récidivante avaient un nombre de cellules CD4 plus faible et des réponses inflammatoires systémiques plus faibles, mesurées par le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique. son hypothèse est corroborée par la mise en évidence de réponses d’anticorps altérées chez des patients infectés par le VIH qui se rétablissent d’une PCP récidivante par rapport aux réponses chez ceux qui se rétablissent d’un premier épisode PCP [37]. pour cette observation n’est pas immédiatement apparent Rapports de facteur réduit de transfert de gaz et de coefficient chez les patients infectés par le VIH avec KS pulmonaire et sans infection opportuniste intercurrente suggèrent que KS pulmonaire peut contribuer à l’échange de gaz altérée pendant PCP [23, 38] comorbidité médicale, quand présente Les explications probables sont multifactorielles et incluent une charge inflammatoire supplémentaire due aux processus infectieux intercurrents, aux troubles respiratoires chroniques sous-jacents et aux maladies cardiovasculaires intercurrentes. Bien que la saison ne soit pas un facteur de risque significatif de mortalité, la présente étude fait état de changements saisonniers possibles dans les PCP. mortalité mortelle associée Des données supplémentaires sur les hospitalisations et les décès et les changements dans la dotation et les politiques et procédures au cours de la période d’étude sont nécessaires pour faire des inférences. Cependant, des rapports de variations saisonnières de concentration d’espèces ascomycètes et d’autres champignons dans l’air suggèrent que les patients auraient pu être exposées à un plus grand fardeau d’espèces de Pneumocystis à l’automne ou exposées à un génotype plus virulent [26] Des rapports récents décrivant une association entre la colonisation des espèces de Pneumocystis et l’aggravation d’une maladie pulmonaire chronique [39, 40] soulèvent la possibilité Les problèmes causés par les espèces de Pneumocystis s’étendent au-delà des patients infectés par le VIH et soulignent la nécessité de poursuivre les études sur les aspects environnementaux de cette infection. Cette étude a plusieurs limites. Elle était rétrospective et incluait uniquement les patients avec PCP prouvée en laboratoire, excluant l’analyse des patients présumés. , qui peut avoir eu une manifestation clinique différente s ou gravité de la maladie [41] Deuxièmement, seuls les facteurs de risque de mortalité présents ou peu après l’hospitalisation ont été examinés. Les autres facteurs jugés «sur la route de la mort» ont été exclus de l’analyse. Par exemple, les taux d’albumine sérique et de lactate déshydrogénase limitent davantage la comparaison avec d’autres études. En résumé, dans ce centre, la mortalité globale attribuable au PCP au cours de la période de 21 ans de l’étude était de 135%. La différence entre le taux de mortalité à l’ère de la multithérapie après juin 1996 et le taux de mortalité en juin 1996 était faible et n’était pas statistiquement significative. Les facteurs identifiés au début de l’hospitalisation étaient associés au risque de décès. avec le PCP et le taux de mortalité associé souligne la nécessité d’un diagnostic précoce de l’infection à VIH pour identifier les patients avant qu’ils ne se développent PCP

Remerciements

L’analyse de cette base de données a été réalisée par PDW dans l’accomplissement partiel des exigences pour le degré de MSc en épidémiologie à London School of Hygiene and Tropical Medicine Londres, Royaume-UniFinancement financier Le Service de Recherche Médicale, Département des Anciens Combattants et le National Institutes of Health RO1 AI-06492 et F33 AI-065207Pots d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits