Potentiel thérapeutique prometteur des modulateurs P2X7

Titre de la demande de brevet: P2X7 ModulatorsPatent Numéro de la demande: US 20160024082Fin Date de publication: Jan 28, 2016Inventors: Alcazar Vaca, MJ; Andres Gil, J. I .; Letavic, M. A .; Rudolph, D. A .; Shireman, B.T .; Stenne, B. M .; Ziff, JMAssocié Entreprise: Janssen Pharmaceutica NV, Beerse (BE) Zone de maladie: Dépression résistante, maladies du système auto-immunes et inflammatoires, maladies impliquées avec ou sans neuro-inflammation du SNC, et maladies du système cardiovasculaire, métabolique, gastro-intestinal, Système cible urogénital: Canal du récepteur P2X7 ATP-synchroniséRésumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de 5,6,7,8-tétrahydropyrido [3,4-d] pyrimidine représentés généralement par la formule (I). Ces composés possèdent des activités modulatrices de P2X7 et peuvent être utiles pour le traitement de maladies associées aux activités des récepteurs P2X7 incluant, mais sans s’y limiter, les maladies du système auto-immun et inflammatoire, les maladies associées avec ou sans neuro-inflammation du SNC et les maladies cardiovasculaires. Les inventeurs ont mentionné dans les revendications une longue liste de troubles et de maladies spécifiques qui peuvent potentiellement être traités avec les composés de l’invention, y compris la polyarthrite rhumatoïde, l’ostéoarthrite, le psoriasis, la douleur inflammatoire, la douleur spontanée, induite par les opioïdes. douleur, neuropathie diabétique, dépression résistante, trouble bipolaire, dépression anxieuse, troubles du sommeil, sclérose en plaques, crises d’épilepsie, maladie de Parkinson, schizophrénie, maladie d’Alzheimer, maladie de Huntington et bien d’autres. Cependant, ils ont revendiqué le traitement de la dépression résistante séparément. L’adénosine triphosphate (ATP) est une molécule de signalisation extracellulaire importante qui fonctionne à travers un réseau de signalisation purinergique complexe. Ce réseau contient un certain nombre de récepteurs membranaires et d’ectoenzymes qui comprennent le récepteur P2X7. Le récepteur P2X7 est l’un des sept membres de la famille P2X des canaux cationiques ligands-dépendants trimères, nommés P2X1 – 7. Le récepteur P2X7 se trouve sur une variété de types cellulaires, en particulier ceux impliqués dans le processus inflammatoire et / ou immunitaire, spécifiquement, les macrophages et les monocytes dans la périphérie et principalement dans les cellules gliales (microglies et astrocytes) du SNC. Les récepteurs P2X7 sont également localisés sur des cellules présentatrices d’antigènes (kératinocytes, cellules acineuses salivaires (cellules parotides), hépatocytes, érythrocytes, cellules érythroleucémiques, monocytes, fibroblastes, cellules de moelle osseuse, neurones et cellules rénales mésangiales. un certain nombre d’événements en aval tels que la libération de cytokines pro-inflammatoires IL-l &#x003b2 et IL-18, la formation de cellules géantes (macrophages / cellules microgliales), la dégranulation (mastocytes) et la délétion de l-sélectine (lymphocytes) et la mort cellulaire Le récepteur P2X7 joue plusieurs rôles importants dans divers troubles inflammatoires, immunitaires, neurologiques et musculo-squelettiques Des études ont montré que les souris knock-out P2X7 étaient protégées du développement de la douleur inflammatoire induite par adjuvant et de la douleur neuropathique induite par ligature nerveuse partielle. Cette observation a souligné le rôle important du récepteur P2X7 dans le développement et le maintien de la douleur. Les souris k out présentent un phénotype antidépresseur. Des études ont montré un lien entre la précipitation des troubles de l’humeur et la libération de la cytokine pro-inflammatoire IL-1 β résultant de l’activation du récepteur P2X7. En outre, les modèles murins de la maladie d’Alzheimer ont montré que P2X7 est régulée à la hausse autour des plaques amyloïdes, indiquant ainsi un rôle du récepteur P2X7 dans la pathologie de cette maladie. Les études et observations précédentes suggèrent que le récepteur P2X7 est un agent thérapeutique viable. cible pour le traitement des maladies inflammatoires et potentiellement d’autres maladies. L’identification d’antagonistes de P2X7 qui peuvent moduler la fonction du récepteur P2X7 tels que les composés de la présente invention peut conduire au développement de nouveaux agents thérapeutiques utiles. Classes de composés importantes: Formule (I) Structures clés: Les inventeurs ont décrit la synthèse de 147 composés comme des exemples de formule (I) incluant ce qui suit: Essai biologique: Les inventeurs ont décrit les essais suivants pour tester les composés de l’invention: • Antagonisme de P2X7 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMC) et dans le sang total humain • Antagonisme de P2X7 dans des cellules P2X7 humaines recombinantes ou des cellules P2X7 de rat recombinantes: (a) Flux Ca2 + et (b) Données biologiques de liaison de radioligand: Le tableau suivant contient les données de test obtenues à partir des exemples représentatifs ci-dessus: PBMC = cellules mononucléaires de sang périphérique; FLIPR = Plaque d’imagerie fluorométrique ReaderRecent Review Articles: 1. Muller C. E .. Curr. Med. Chem. 2015, 22 (7), 929 et # x02013; 941. [PubMed]   2.Baudelet D .; Lipka E .; Millet R .; Ghinet A.Curr. Med. Chem. 2015, 22 (6), 713 et # x02013; 729. [PubMed]   3. Coddou C .; Stojilkovic S.S .; Huidobro-Toro J.P.Rev. Neurosci. 2011, 22 (3), 335 et # x02013; 354. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.