Pharmacocinétique du maraviroc chez les femmes enceintes infectées par le VIH

Objectif: Décrire la pharmacocinétique du maraviroc dans le virus de l’immunodéficience humaine pendant la grossesse et après l’accouchement. Les femmes enceintes infectées par le VIH recevant du maraviroc dans le cadre des soins cliniques ont eu des profils pharmacocinétiques intensifs pendant le troisième trimestre et ≥ livraison Des échantillons de sang de cordon et des échantillons de sang maternel correspondants ont été prélevés à la livraison. Les données ont été recueillies dans des études: P États-Unis et PANNA Europe Paramètres pharmacocinétiques ont été calculés Résultats Dix-huit femmes ont été incluses dans l’analyse. % ont reçu mg de maraviroc deux fois par jour avec un inhibiteur de protéase,% ont reçu mg deux fois par jour sans inhibiteur de protéase, et% ont eu un régime alternatif Les rapports moyens géométriques pour le maraviroc du troisième trimestre versus postpartum étaient% intervalle de confiance, Courbe sur un intervalle de dosage AUCtau et – pour la concentration maximale de maraviroc Seul le patient présentait une concentration résiduelle Cessée inférieure à la cible suggérée de ng / mL, pendant la grossesse et le post-partum Le rapport médian du sang du cordon maraviroc au sang maternel était la charge virale près de la livraison était & lt; copies / mL chez les femmes% Tous les enfants étaient séronégatifs au testConclusions L’exposition globale au maraviroc pendant la grossesse était diminuée, avec une réduction de AUCtau et une concentration maximale d’environ%. Le taux était réduit de% mais dépassait la concentration cible minimale recommandée. semble suffisant dans la grossesseEnregistrement des essais cliniques NCT et NCT

TME, pharmacocinétique, grossesse, VIH, maraviroc On estime que dans le monde, des millions de femmes vivaient avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH, avec environ un million de femmes qui accouchent Les femmes enceintes infectées par le VIH peuvent recevoir des antirétroviraux pour protéger leur propre santé et Pour réduire le risque de transmission du VIH de la mère à l’enfant Traitement antirétroviral combiné Le TARV s’est avéré être une stratégie très efficace de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant, réduisant le risque de% -% à & lt; Le maraviroc est un antagoniste du récepteur CC des chimiokines CCR, qui joue un rôle important dans le blocage de l’entrée du VIH dans les cellules sensibles. Il est efficace pour le traitement du VIH à tropisme CCR dans le cadre de la thérapie cART. Le traitement par le maraviroc chez l’adulte ou l’adolescent est de 2 mg par jour, à moins d’être administré en concomitance avec un inhibiteur de la protéase amplifié, auquel cas la dose est réduite en mg deux fois par jour Aucune donnée disponible Les directives périnatales du département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis n’incluent aucune recommandation concernant le traitement par maraviroc ou les schémas posologiques pendant la grossesse. La grossesse est associée à une myriade de changements physiques affectant la pharmacocinétique des médicaments [ ,], résultant principalement en une réduction de l’exposition aux médicaments pendant la grossesse Une diminution des concentrations antirétrovirales peut entraîner une suppression virale inadéquate et / ou le développement d’une résistance antirétrovirale et peut augmenter le risque de transmission mère-enfant chez les femmes enceintes infectées par le VIH. Les données d’innocuité du maraviroc pendant la grossesse comprennent son influence sur la durée de la grossesse et le développement du fœtus. Le maraviroc est attribué à la catégorie de grossesse B de la Food and Drug Administration, parce que les études de reproduction animale n’ont pas démontré un risque pour le fœtus, mais aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée chez les femmes enceintes. Les rapports sur l’innocuité du maraviroc pendant la grossesse sont limités. Le dernier rapport intérimaire du registre des antirétroviraux jusqu’en janvier ne comprend que quelques patients qui ont reçu le maraviroc. n = Aucune donnée n’est disponible concernant l’influence du maraviroc sur la durée de la grossesse à notre connaissance Les données actuelles disponibles sur le transfert du maraviroc dans le placenta humain sont limitées à un minimum de 2 semaines. Une exposition antirétrovirale fœtale par transfert placentaire peut fournir une prophylaxie pré-exposition contre l’infection par le VIH pour le fœtus et le nouveau-né, ce qui pourrait aider à prévenir la transmission périnatale du VIH, mais aussi éventuellement entraînant une tératogénicité fœtale liée au médicament et / ou Dans l’ensemble, les données disponibles sont trop limitées pour formuler des recommandations fondées sur l’utilisation du maraviroc et les schémas posologiques pendant la grossesse, soulignant l’exclusion des femmes enceintes des essais cliniques pendant le développement de nouveaux médicaments, principalement en raison des risques potentiels pour le fœtus [ Par conséquent, les femmes enceintes infectées par le VIH reçoivent actuellement du maraviroc dans le cadre des soins cliniques en l’absence de données sur la sécurité et la pharmacocinétique spécifiques à la grossesse. Deux protocoles: le protocole P du réseau international d’essais pédiatriques pédiatriques pédiatriques IMPAACT et l’étude PANNA sur la pharmacocinétique des nouveaux antirétroviraux chez les femmes enceintes infectées par le VIH – ont été élaborés pour étudier l’innocuité et la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux utilisés pendant la grossesse pour des soins cliniques qui manquent de sécurité et de données pharmacocinétiques obtenues pendant la grossesse. décrire la pharmacocinétique, tra transfert nsplacentaire et sécurité du maraviroc chez les femmes enceintes infectées par le VIH

Méthodes

Les données présentées dans cette étude ont été collectées dans des études. Les deux études étaient non randomisées, en ouvert, en parallèle et multicentriques de phase IV chez des femmes enceintes infectées par le VIH PANNA recrutant des patients dans des centres de traitement du VIH en Europe. Ici, nous rapportons les données des patientes enceintes infectées par le VIH et traitées par le maraviroc dans le cadre de leur étude. Les études ont été réalisées conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki. comité de chaque centre impliqué et par les autorités nationales, le cas échéant. Les études ont été enregistrées à ClinicalTrialsgov NCT et NCT

Admissibilité des patients

L’éligibilité du patient incluait être infecté par le VIH, enceinte, ≥ ans au moment du dépistage et traité avec un TARV contenant du maraviroc tel que prescrit pour les soins cliniques pendant ≥ semaines avant le jour de la première évaluation pharmacocinétique. Les sujets ont continué à prendre leurs médicaments pendant toute la grossesse. Les patients ont été exclus s’ils avaient des antécédents médicaux ou une pathologie pouvant interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion du médicament (insuffisance rénale ou insuffisance hépatique) ou présentant une anémie de grade III / IV (par ex. , hémoglobine & lt; mmol / L ou & lt; g / dL lors du dépistage de PANNA spécifique ou grossesse multiple IMPAACT spécifique

Évaluations de sécurité et charge virale

Les analyses d’innocuité ont été réalisées par des laboratoires locaux. Des échantillons de sang pour les évaluations de sécurité ont été prélevés lors des visites pour le sang pharmacocinétique. échantillonnage et à l’accouchement Les patients ont été invités pour les événements indésirables à chaque visite et la biochimie du sérum, l’hématologie, la charge d’ARN du VIH et la numération des cellules T CD. Le statut sérologique des nourrissons a été évalué

Prélèvement sanguin pharmacocinétique

Les profils pharmacocinétiques intensifs ont été réalisés au cours du troisième trimestre et entre les semaines de gestation. L’échantillonnage pharmacocinétique a été répété ≥ semaines de préférence – semaines après l’accouchement À l’accouchement, si possible, un sang de cordon et un échantillon de sang maternel ont été prélevés. Les sujets de l’étude PANNA ont également prélevé des échantillons et des heures après l’administration, et les sujets recevant des doses une fois par jour ont prélevé des échantillons quelques heures après le dosage. Le plasma a été séparé et stocké à ≤ – ° C jusqu’à l’expédition sur de la neige carbonique au laboratoire central pour analyse. Les informations recueillies comprenaient l’heure des doses antérieures de maraviroc et le poids maternel.

Méthodes analytiques

Les échantillons de PANNA ont été analysés à l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa (Ontario) et les échantillons IMPAACT du Laboratoire de pharmacologie clinique pédiatrique de l’Université de Californie à San Diego. Les deux laboratoires ont utilisé une spectrométrie de masse validée par chromatographie en phase liquide. Les limites inférieures de quantification étaient mg ​​/ L PANNA et mg / L IMPAACT Les plages linéaires d’étalonnage dans le plasma étaient – mg / L PANNA et – mg / L IMPAACT Les deux laboratoires de pharmacologie participent au contrôle de qualité pharmacologique du groupe d’essais cliniques sur le SIDA. programme de tests de précision aux États-Unis, qui effectue des tests interlaboratoires normalisés deux fois par an

Evaluations pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés en utilisant un modèle non compartimenté dans la version du logiciel WinNonlin; Pharsight Pour chaque courbe individuelle, on a déterminé: l’aire sous la courbe d’une période de dosage AUCtau, obtenue en utilisant la règle trapézoïdale; la concentration minimale, définie comme l’échantillon prélevé à ou heures; la concentration plasmatique moyenne Cavg; la concentration maximale Cmax; la demi-vie d’élimination; l’heure de Cmax; dose de clairance apparente / AUCtau; et le volume apparent de la distribution apparence apparente / taux d’élimination constant

Analyse statistique et traitement des données

Les données pharmacocinétiques évaluables pendant la grossesse ont été incluses dans les analyses démographiques et de sécurité et les statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques. Les paramètres pharmacocinétiques sont rapportés comme des moyennes géométriques avec% d’intervalles pour la dose de 2 mg de maraviroc deux fois par jour avec un inhibiteur de protéase. Les schémas posologiques ont été déterminés pour tous les paramètres en combinant les données de tous les schémas posologiques, à condition que les La même dose de maraviroc a été utilisée pendant et après la grossesse Un test t apparié sur les paramètres pharmacocinétiques log-transformés naturels a été réalisé pour comparer les données du troisième trimestre et du post-partum. Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les pour entre- différences d’étude Les rapports de concentration sanguine sang-sang du cordon ont été déterminés et enregistrés

RÉSULTATS

Dix-huit femmes enceintes infectées par le VIH. PANNA a achevé l’échantillonnage du troisième trimestre entre les semaines de gestation et a terminé l’échantillonnage entre les semaines et post-partum Quatre sujets se sont retirés de l’étude et n’ont pas subi d’échantillonnage post-partum Les caractéristiques des femmes et leurs résultats de grossesse sont présentés dans le tableau % ont reçu mg deux fois par jour avec un inhibiteur de protéase; % recevaient mg ​​deux fois par jour sans inhibiteur de protéase,% recevaient mg ​​une fois par jour avec un inhibiteur de protéase et% recevaient mg ​​deux fois par jour avec un inhibiteur de protéase Les inhibiteurs de protéase utilisés étaient les femmes darunavir-ritonavir, lopinavir-ritonavir et atazanavir-ritonavir ; les patients ont également reçu du raltégravir Onze femmes ont commencé un traitement par maraviroc avant la grossesse, ont commencé pendant la grossesse au cours du premier et du deuxième trimestre, et la date de début n’était pas connue pour le patient Aucune des autres femmes n’a eu d’interaction avec le maraviroc

Tableau Caractéristiques du patient Caractéristique Recherche Patients inclus, Pas d’IMPAACT; PANNA Âge à la livraison, gamme médiane, y – Race / ethnicité, No% Noir, non hispanique Hispanique Blanc Autre ou & gt; Race Tabagisme, No% d’alcool, Sans% de régime Maraviroc, Non% mg deux fois par jour avec PI mg deux fois par jour sans PI mg une fois par jour avec PI mg deux fois par jour avec INTI PI utilisé Non [%] Combivir , Truvada , ténofovir DF seul , lamivudine seule , abacavir seul , zidovudine seule et traitement sans INTI Autres ARV utilisés Non [%] Raltegravir , étravirine plus PI, et enfuvirtide Maraviroc commencé pendant la grossesse, non% / inconnu au troisième trimestre et au troisième trimestre n = âge gestationnel, intervalle médian, semaine – poids, intervalle médian, kg – ARN du VIH indétectable & lt; copies / ml, No% HIV RNA & lt; copies / mL, nombre de CD No%, plage médiane, cellules / mm – Post-partum n = temps après l’accouchement, intervalle médian, semaine – Poids, intervalle médian, kg – ARN du VIH indétectable & lt ;,% non manquant dans l’ARN du VIH & lt; , Nombre de CD manquant, gamme médiane, cellules / mm – Résultats de grossesse n = âge gestationnel, gamme médiane, wk – césarienne inconnue dans l’ARN VIH maternel indétectable & lt ;, Non% manquant dans l’ARN VIH maternel indétectable & lt ;, Non % Manquants dans le poids à la naissance, la gamme médiane, g – Infantile non infectée, No% Caractéristique Constatation des patients inclus, Non IMPAACT; PANNA Âge à la livraison, gamme médiane, y – Race / ethnicité, No% Noir, non hispanique Hispanique Blanc Autre ou & gt; Race Tabagisme, No% d’alcool, Sans% de régime Maraviroc, Non% mg deux fois par jour avec PI mg deux fois par jour sans PI mg une fois par jour avec PI mg deux fois par jour avec INTI PI utilisé Non [%] Combivir , Truvada , ténofovir DF seul , lamivudine seule , abacavir seul , zidovudine seule et traitement sans INTI Autres ARV utilisés Non [%] Raltegravir , étravirine plus PI, et enfuvirtide Maraviroc commencé pendant la grossesse, non% / inconnu au troisième trimestre et au troisième trimestre n = âge gestationnel, intervalle médian, semaine – poids, intervalle médian, kg – ARN du VIH indétectable & lt; copies / ml, No% HIV RNA & lt; copies / mL, nombre de CD No%, plage médiane, cellules / mm – Post-partum n = temps après l’accouchement, intervalle médian, semaine – Poids, intervalle médian, kg – ARN du VIH indétectable & lt ;,% non manquant dans l’ARN du VIH & lt; , Nombre de CD manquant, gamme médiane, cellules / mm – Résultats de grossesse n = âge gestationnel, gamme médiane, wk – césarienne inconnue dans l’ARN VIH maternel indétectable & lt ;, Non% manquant dans l’ARN VIH maternel indétectable & lt ;, Non % Manquant dans le poids à la naissance, gamme médiane, g – Infant non infecté, Non% Abréviations: ARV, antirétroviraux; DF, fumarate de disoproxil; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéaseView Large

Pharmacocinétique

Les profils moyens de concentration plasmatique-temps du maraviroc pour le régime de mg deux fois par jour avec un inhibiteur de la protéase au troisième trimestre et au post-partum sont présentés dans la figure ; Les paramètres pharmacocinétiques individuels pour les autres régimes de traitement au maraviroc peuvent être trouvés dans le tableau La figure présente les rapports AUCtau individuels au troisième trimestre / post-partum pour les différents régimes de traitement au maraviroc Les ratios individuels n’indiquent pas une évidence différences entre ces régimes Lorsque le rapport entre les paramètres pharmacocinétiques de la grossesse et du post-partum pour tous les sujets a été comparé à des schémas thérapeutiques séparés mis en commun, des réductions significatives ont été observées dans AUCtau%; P = et Cmax%; P = Tableau La concentration au dernier point de temps Clast a été réduite de% P =, et la demi-vie d’élimination a été légèrement augmentée%, P =

Les rapports AUCtau ne différaient pas significativement entre les femmes dans PANNA et les études IMPAACT P =, indiquant aucune différence entre les études, bien que le pouvoir statistique pour exclure une différence entre les cohortes était limité chez toutes les femmes sauf les concentrations de maraviroc pendant la grossesse et le post-partum. étaient supérieurs à la cible minimale suggérée Cmg / mL pour les patients ayant une antirétrovirale et résistants au VIH De plus, tous les patients présentaient un Cavg supérieur au seuil suggéré de ng / mL . Valeurs juste au-dessus du seuil et ng / mL La femme dont la raison n’a pas dépassé la cible. Cesser de prendre maraviroc mg deux fois par jour sans inhibiteur de protéase. Les concentrations du troisième trimestre et du post-partum étaient respectivement de ng / mL. mL troisième trimestre et ng / mL post-partum, respectivement

Tableau Paramètres pharmacocinétiques pendant la grossesse et post-partum pour le standard Maraviroc Regimena Paramètre Moyenne géométrique% CI Trimestre n = Post Partum n = AUCtau, ng ⋅ mL / h – – Cmax, ng / mL – – tmax, hb – – t½, h – – Clast, ng / mL – – CLss / F, L / h – – Vdss / F, L – – Cavg, ng / mL – – Paramètre Moyenne géométrique% CI Trimestre n = Post Partum n = AUCtau, ng ⋅ mL / h – – Cmax, ng / mL – – tmax, hb – – t½, h – – Clast, ng / mL – – CLss / F, L / h – – Vdss / F, L – – Cavg, ng / mL – – Abréviations: AUCtau, aire sous la courbe d’une période de dosage; Cavg, concentration moyenne; CI, intervalle de confiance; CL, autorisation; Clast, concentration au dernier moment ou h après le dosage; Cmax, concentration maximale; F, biodisponibilité orale; t½, demi-vie; tmax, temps de concentration maximale; Vd, volume apparent de distributiona La plupart des patients n = ont reçu mg de maraviroc deux fois par jour, avec un inhibiteur de la protéase btmax comme plage médiane.

Tableau Paramètres pharmacocinétiques pendant la grossesse et post-partum pour les régimes alternatifs de Maraviroc Paramètres par Maraviroc Régime Trimestre Post Partum Individu Individu Individu Individuel Régime: mg deux fois par jour non PI AUCtau, ng ⋅ mL / h NA Cmax, ng / mL NA tmax, h NA t½ , h NA Clast, ng / mL NA CLss / F, L / h NA Vdss / F, L NA Cavg, ng / mL NA Trimestre Post Partum Individu Individu Individu Individuel Régime: mg une fois par jour plus PI AUCtau, ng ⋅ mL / h Cmax, ng / ml tmax, h t½, h Clast, ng / mL CLss / F, L / h Vdss / F, L Cavg, ng / mL rd Trimestre Post Partum Individu Individuel Individu Individuel Régime: mg deux fois par jour plus PI AUCtau , ng ⋅ mL / h NA Cmax, ng / mL NA tmax, h NA t½, h NA Clast, ng / mL NA CLs s / F, L / h NA Vdss / F, L NA Cavg, ng / mL NA Paramètres par Maraviroc Régime Trimestre Post Partum Individu Individu Individuel Individu Régime: mg deux fois par jour non PI AUCtau, ng ⋅ mL / h NA Cmax, ng / ml NA tmax, h NA t½, h NA Clast, ng / mL NA CLss / F, L / h NA Vdss / F, L NA Cavg, ng / mL NA Trimestre Post Partum Individu Individu Individuel Régime individuel: mg une fois par jour plus PI AUCtau, ng ⋅ mL / h Cmax, ng / mL tmax, h t½, h Clast, ng / mL CLss / F, L / h Vdss / F, L Cavg, ng / mL rd Trimestre Post Partum Individu Individu Individuel Individuel Régime: mg deux fois par jour plus PI AUCtau, ng ⋅ mL / h NA Cmax, ng / mL NA tmax, h NA t½, h NA Clast, ng / mL NA CLss / F, L / h NA Vdss / F, L NA Cavg, ng / mL NA Abréviations: AUCtau, aire sous la courbe sur une période de dosage; Cavg, concentration moyenne; CI, intervalle de confiance; CL, autorisation; Clast, concentration au dernier moment ou heures après l’administration; Cmax, concentration maximale; F, biodisponibilité orale; NA, non disponible; PI, inhibiteur de protéase; t½, demi-vie; tmax, temps de concentration maximale; Vd, volume apparent de distributionView Large

Tableau Ratios moyens géométriques pour la pharmacocinétique du maraviroc: troisième trimestre versus post-partum n = paramètre% CI,% P Valuea AUCtau – Cmax – t½ – Clast – CLss / F – Vd / F – Cavg – Ratio de paramètre% CI,% P Valuea AUCtau – Cmax – t½ – Clast – CLss / F – Vd / F – Cavg – Abréviations: AUCtau, aire sous la courbe d’une période de dosage; Cavg, concentration moyenne; CI, intervalle de confiance; CL, autorisation; Clast, concentration au dernier moment ou heures après l’administration; Cmax, concentration maximale; F, biodisponibilité orale; t½, demi-vie; Vd, volume apparent des valeurs de distributionaP des tests t appariés sur des paramètres log-transformés naturels Les échantillons de sang de cordon ombilical LargeTen ont été collectés avec des échantillons de sang maternel correspondants Le temps médian entre la dernière dose signalée et l’accouchement était de heures, heures; le temps médian entre l’échantillon de sang de cordon et l’échantillon maternel était de minutes – minutes Les concentrations médianes dans les échantillons de sang maternel et de cordon étaient respectivement de – et – ng / mL et le rapport médian du sang de cordon au sang maternel variait, –

Figure Vue largeTarque de téléchargementMesures des concentrations de maraviroc en mg deux fois par jour avec un inhibiteur de la protéase pendant la grossesse au troisième trimestre et après l’accouchement Les valeurs représentent les concentrations moyennes de maraviroc à l’état d’équilibre avec des écarts-types; Kakuda et al [Figure] Diagramme de concentration-temps pour le maraviroc mg deux fois par jour avec un inhibiteur de la protéase durant la grossesse, troisième trimestre et post-partum Les valeurs représentent les concentrations moyennes de maraviroc à l’état d’équilibre avec écarts-types; les lignes de référence en pointillés sont tirées de Kakuda et al

Figure View largeTélécharger la lameRatios individuels des valeurs du troisième trimestre et du post-partum pour la zone de maraviroc sous la courbe AUC A et concentration au dernier moment Clast B, par schéma posologique Pour le régime -mg, les médianes sont indiquées en ligne Abréviations: BID, deux fois par jour ; PI, inhibiteur de protéase; Rapports quotidiens des valeurs du troisième trimestre au post-partum pour la zone de maraviroc sous la courbe AUC A et concentration au dernier moment Clast B, par schéma posologique Pour le régime -mg, les médianes sont indiquées ligne Abréviations: BID , deux fois par jour; PI, inhibiteur de protéase; QD, une fois par jour

Résultat et sécurité de la grossesse

L’âge gestationnel médian à l’accouchement était de: – semaines, et le poids médian à la naissance – g Un bébé pesait g après l’accouchement à l’âge gestationnel de la semaine Tous les enfants testés négatifs au VIH Deux anomalies congénitales ont été rapportées: voies respiratoires pulmonaires congénitales Malformation ou malformation adénomatoïde kystique, pour laquelle la relation avec l’utilisation antirétrovirale maternelle n’a pas pu être évaluée, et fossette sacrée, évaluée comme non liée à l’utilisation antirétrovirale maternelle. Un événement indésirable grave est survenu chez les mères. Un patient a été admis à l’hôpital en raison d’une hémoptysie et une infection des voies respiratoires a été diagnostiquée Une autre mère a été admise dans un hôpital psychiatrique. Ces événements indésirables graves ont été évalués comme non liés à l’administration de maraviroc. Deux événements de laboratoire ou de grade ont été rapportés: taux anormaux de glucose et de potassium. Ces patients ont reçu du maraviroc à raison de mg deux fois par jour avec un inhibiteur de la protéase darunavir / ritonavir et de l’étravirine n = et / ou du raltégravir n =, de l’enfuvirtide n =, et un inhibiteur nucléosidique inverse. inhibiteur de la transcriptase squelette n = Trois de ces patients avaient une exposition au maraviroc relativement faible AUCtau et Clast au troisième trimestre Cependant, les patients avec AUCtau et Clast encore plus faibles n’ont pas montré une charge virale détectable

DISCUSSION

La plupart des patients ont reçu mg de maraviroc deux fois par jour avec un inhibiteur de la protéase, et les ratios individuels des patients recevant d’autres schémas thérapeutiques se situaient dans la fourchette des ratios rapportés pour ce régime. Le nombre de patients utilisant des régimes alternatifs était faible, nous ne pouvions pas comparer directement l’effet de la grossesse sur les différents régimes. Seul le sujet présentait des valeurs inférieures à la concentration cible suggérée pour les patients sous antirétroviraux ayant des souches VIH résistantes de ng / ml, les deux Elle recevait un régime deux fois par jour sans inhibiteur de protéase, mais avec du ténofovir et du raltégravir. Les concentrations plasmatiques de ténofovir étaient également très faibles dans les deux cas, alors que l’exposition au raltégravir n’était pas anormale. être adhérent pour au lea Ses valeurs inférieures à la cible pour le maraviroc pendant la grossesse et le post-partum suggèrent que les creux étaient spécifiques au patient et non causés par la grossesse. Malgré ces faibles niveaux, elle avait une charge virale indétectable au cours du troisième trimestre et du post-partum, conformément à une étude récente dans laquelle aucune relation significative entre l’exposition au maraviroc et la réponse antivirale n’a été observée Quatre sujets présentaient une charge virale détectable. Par conséquent, une relation entre l’exposition et une charge virale détectable n’a pas pu être démontrée. Les patients avec des charges virales détectables avaient des schémas de traitement compliqués, y compris ≥ les classes d’antirétroviraux et de longs antécédents de traitement, indiquant qu’ils étaient difficiles à traiterMaraviroc est un substrat du CYP A, un d l’exposition est augmentée quand il est pris avec le ritonavir, un inhibiteur puissant du CYPA, ce qui conduit à recommander une diminution des doses de maraviroc lorsqu’il est administré en même temps qu’un régime inhibiteur de protéase. La population hétérogène et les différentes doses et antirétroviraux limitent notre étude. Les populations étudiées par PANNA et IMPAACT ont reçu principalement la dose recommandée de mg de maraviroc chez l’adulte avec un inhibiteur de la protéase% ou mg sans inhibiteur de la protéase. Cependant, nos sujets ont également reçu d’autres traitements au maraviroc. , y compris mg une fois ou deux fois par jour tous les deux% avec un inhibiteur de protéaseNous avons observé une diminution d’environ% dans Cavg et des concentrations maximales au troisième trimestre de grossesse Selon nos connaissances, aucune autre donnée sur l’influence de la grossesse humaine sur la pharmacocinétique du maraviroc ou présenté Une étude chez des macaques rhésus trouvés inchangés maraviroc pharmacocinétique après une seule dose intrapartum, par rapport aux résultats obtenus chez des animaux non gravides Cependant, cette étude a une valeur limitée car il est difficile de comparer les données de primates non humains avec des données humaines et d’extrapoler l’exposition à une seule dose. l’exposition au maraviroc observée chez nos sujets pendant la grossesse est similaire à celle observée avec les inhibiteurs de protéase atazanavir , darunavir et lopinavir Plusieurs mécanismes liés au métabolisme pourraient expliquer l’exposition plus faible au maraviroc pendant la grossesse: augmentation de l’activité CYP A dans l’intestin et le foie entraînant une diminution de l’absorption gastro-intestinale due à l’augmentation du métabolisme intestinal et à l’augmentation de la clairance hépatique et / ou au renforcement du ritonavir associé à une exposition plus faible au ritonavir. Malheureusement, les données appariées du troisième trimestre et du post-partum en utilisant un inhibiteur de protéase Pour ce patient, le troisième trimestre / post-partum ra Par conséquent, nous ne pouvons pas conclure que moins de stimulation de la grossesse est la principale cause de l’exposition au maraviroc inférieur. D’autres mécanismes peuvent également expliquer la plus faible exposition, y compris la motricité intestinale réduite, plus grande chez les patients recevant un inhibiteur de la protéase. le volume plasmatique et l’augmentation du débit sanguin hépatique Le passage du maraviroc est limité, avec un rapport sang-sang maternel médian de Ce rapport avec un rapport de cas unique est supérieur à celui rapporté pour un modèle ex vivo de perfusion placentaire. Les transporteurs d’efflux ABC peuvent jouer un rôle, limitant le transfert du maraviroc à travers le placenta au fœtus En conclusion, bien que l’exposition globale au maraviroc soit inférieure de% -% pendant la grossesse, elle est réduite dans une moindre mesure. atteint la cible pendant la grossesse pour le VIH résistant aux antirétroviraux, ce qui suggère que la dose adulte standard semble suffisante pendant grossesse

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients de participer aux études et au personnel de laboratoire du Laboratoire de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa, Ontario, Canada pour l’analyse des échantillons pharmacocinétiques. Nous remercions le personnel des centres participant au réseau PANNA: ME van der Ende, MD, PhD, Erasmus MC Rotterdam, Pays-Bas; A J A M van der Ven, MD, PhD, centre médical de l’université Radboud, Nimègue, Pays-Bas; J Nellen, MD, Ph.D., Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Pays-Bas; J Moltó, MD, Ph.D., Hôpital Universitaire Allemands Trias I Pujol, Badalona, ​​Espagne; A Antinori, MD, IRCSS, Rome, Italie; E Nicastri, MD, Institut national des maladies infectieuses “L Spallanzani”, Rome; C Giaquinto, MD, PhD, Université de Padoue, Italie; K Weizsäcker, MD, Ph.D., Klinik für Geburtsmedizin, Charité Universitätsmedizin, Berlin, Allemagne; A Gingelmaier, MD, Ph.D., Klinikum der Universität München, Frauenklinik Innenstadt, Munich, Allemagne; F Lyons, MD, Hôpital St James Dublin, Irlande; J Lambert, MD, Ph.D., Hôpital universitaire Mater Misericordiae Dublin; C Wyen MD, PhD, et G Faetkenheuer, MD, PhD, Université de Cologne, Allemagne; JK Rockstroh MD, PhD, et C Schwarze-Zander, MD, Université de Bonn, Allemagne; S Tariq Sadiq, MD, Ph.D., Institution pour les maladies infectieuses et immunitaires, St George’s, Université de Londres, Londres, Royaume-Uni; Y Gilleece, MD, Brighton et Sussex University Hospitals NHS Trust, Brighton, Royaume-Uni; et C Wood, MD, Hôpital de North Middlesex, Londres Les investigateurs d’IMPAACT étaient les suivants: Centre de recherche clinique de l’hôpital du Texas pour enfants [CRS] Shelley Buschur, RN, CNM; Chivon Jackson, RN, BSN, ADN; Mary Paul, MD; Université de Miami VIH / SIDA pédiatrique pédiatrique CRS Claudia Florez, MD; Patricia Bryan, BSN, MPH; Monica Stone, MD; Centre médical Jacobi, Institut national de la santé infantile et du développement humain du Bronx [NICHD] CRS Mindy Katz, MD; Raphaelle Auguste, inf. Andrew Wiznia, MD; Université de Floride du Sud-Tampa NICHD CRS Karen L Bruder, MD; Gail Lewis, IA; Denise Casey, inf. Hôpital Général de Agudos, Buenos Aires, Argentine NICHD CRS Marcelo H Losso, MD; Silvina A Ivalo, MD; Alejandro Hakim, MD; Hôpital pour enfants Miller NICHD CRS Audra Deveikis, MD; Jagmohan Batra, MD; Janielle Jackson Alvarez, inf. St Jude Memphis, Tennessee CRS Katherine M Knapp, MD; Nina Sublette, FNP, PhD; Thomas Wride, MS; Programme de recherche pédiatrique sur le VIH / sida de l’Université de Porto Rico CRS Irma L Febo MD; Ruth Santos, RN, MPH; Vivian Tamayo, MDDisclaimer Le contenu est sous la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement le point de vue officiel des Instituts nationaux de la santé NIHFnancements financiers Le réseau PANNA est soutenu par le European AIDS Treatment Network, la Commission européenne, la DG Recherche, Sixième Contrat de programme LSHP-CT–, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & amp; Dohme et Janssen Research Le soutien global pour IMPAACT a été fourni par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, NIH UMAI [Centre de leadership et d’opérations IMPAACT], UMAI [Centre de statistiques et de données IMPAACT] et UMAI [IMPAACT Laboratory Center], avec le cofinancement de l’Institut national de santé infantile Eunice Kennedy et de l’Institut national de santé mentale et de l’Institut national de santé mentale Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts jugés pertinents par les éditeurs au contenu du manuscrit ont été divulgués