Phaeohyphomycose dans un centre de cancérologie tertiaire

Contexte La phaeohyphomycose est une infection fongique opportuniste rare Pour évaluer l’éventail des présentations cliniques et les résultats de la phaeohyphomycose chez les patients atteints de cancer, nous avons examiné les cas diagnostiqués au MD Anderson Cancer Center de Houston, TXMethods Nous avons cherché dans les dossiers de laboratoire de microbiologie des moisissures dématiées. Les données démographiques et cliniques ont été extraites des dossiers médicaux des patients. La phaæhyphomycose invasive a été définie selon les critères du Groupe Coopératif de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer des Infections Fongiques Invasives et de l’Institut National des Allergies et Maladies Infectieuses. Groupe d’étude sur la mycose pour maladie fongique invasive prouvée ou probable Les isolats de moisissures dématiés archivés ont été testés pour la sensibilité aux médicaments antifongiques.Résultats Des isolats de champignons dématiés récupérés, seuls les isolats%, récupérés de patients, étaient associés à des maladie fongique invasive prouvée et probable Le taux d’incidence de phaeohyphomycose a augmenté de à des cas par patient-jour pendant la période d’étude P = De ces patients,% ont eu une infection percée tout en recevant une thérapie antifongique prophylactique ou empirique Les sites d’infection étaient les poumons ] des patients, de la peau [%], des sinus [%] et de la circulation sanguine [%] Treize patients avaient une infection disséminée Les valeurs de l’indice sérique de galactomannane ont été mesurées pour% des patients La valeur de l’index galactomannane était élevée & gt; en% de ces patients Le taux de mortalité en semaines était de% Cox analyse de régression a révélé un risque significativement plus élevé de décès chez les patients présentant un risque d’infection disséminée; P = et un risque plus faible pour les patients qui se sont rétablis d’une neutropénie dans les jours hazard ratio; P = Les isolats n’étaient fréquemment pas sensibles au voriconazole et à la caspofungineConclusions Bien que rares, les moisissures dématiées sont de plus en plus fréquentes chez les patients immunodéprimés atteints de cancer. La propension de ces champignons à la dissémination et à la résistance aux médicaments antifongiques pose des défis de gestion

Phaeohyphomycose appartient à un groupe hétérogène d’infections fongiques, décrites à l’origine par Ajello et ses collègues comme mycoses, dont les agents étiologiques se développent dans le tissu de l’hôte sous forme d’éléments mycéliens cloisonnés à parois sombres Les moisissures démontées sont des habitants omniprésents du sol. et englobent & gt; espèces et genres Selon le statut immunologique de l’hôte et la voie d’infection par inoculation ou inhalation cutanée, ces organismes provoquent un large spectre de maladies, y compris les maladies allergiques telles que la mycose bronchopulmonaire allergique et la sinusite allergique chronique, Infections cutanées et sous-cutanées, kératites, infections invasives sinopulmonaires, abcès cérébraux et infections disséminées [,,] Bien que la phaeohyphomycose soit rare, l’incidence de phaeohyphomycose et la diversité des espèces responsables peuvent augmenter, en particulier chez les patients gravement immunodéprimés [,,] Plus précisément, une revue de la littérature médicale a identifié la phaeohyphomycose disséminée comme une mycose émergente et fréquemment létale chez les patients atteints de dysfonctionnement immunitaire Cependant, l’ensemble des maladies causées par les DM chez les patients immunodéprimés atteints de cancer reste incomplètement caractérisée. petites séries de cas En outre, l’importance de la récupération de DMs à partir de spécimens cliniques reste inconnue, étant donné que ces champignons sont des colonisateurs fréquents et que les définitions cohérentes de phaeohyphomycose invasive manquent. Ici, nous résumons notre expérience avec la phaeohyphomycose invasive au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas à Houston, Texas. et décrivez les facteurs de risque qui influent sur les résultats

Méthodes

Isolats Nous avons effectué des recherches dans la base de données informatisée du laboratoire de microbiologie clinique du MD Anderson Cancer Center pour les DM isolés entre janvier et mars. Les DM ont été identifiés en utilisant des critères morphologiques standards. ce groupe d’infections fongiques et parce que nous avons récemment revu notre expérience avec les infections à Scedosporium , nous avons exclu ces cas de nos analyses. Les MD isolées après janvier ont été archivées dans notre laboratoire. Ces isolats ont été testés pour leur sensibilité aux antifongiques. microdilution de bouillon, selon le Clinical Laboratory Standards Institute anciennement la procédure de référence du Comité national pour les normes de laboratoire cliniques décrites dans le document MA Données cliniques Nous avons extrait les données pertinentes des dossiers médicaux des patients, y compris les caractéristiques démographiques, natur Les cas ont été catégorisés selon la déclaration de consensus du groupe coopératif de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer sur les infections fongiques invasives et l’Institut national des allergies et des allergies. Groupe d’étude sur les mycoses infectieuses EORTC / MSG Les cas correspondant à la définition de maladie fongique invasive prouvée ou probable ont été inclus dans l’analyse finale. Fungemia était considérée comme significative si un DM était isolé à partir d’échantillons de sang obtenus à différents moments en association avec Un syndrome clinique compatible Sinusite était considérée comme invasive si des éléments fongiques étaient observés pénétrant la couche muqueuse ou si une extension à travers les plans osseux était détectée La détection du galactomannane n’était pas un critère diagnostiqueAnalyse statistique Les variables catégorielles ont été comparées χ; test ou test exact de Fisher, selon le cas, et les variables continues ont été comparées en utilisant le test t de Student Le χ; Une analyse univariée des facteurs de risque de mortalité a été réalisée en construisant des courbes de Kaplan-Meier pour la survie cumulative. L’influence de chaque covariable sur la survie a été déterminée par l’utilisation de la logarithmie. test de rang Variables associées à une différence de survie avec une valeur P unilatérale de & lt; ont été analysés en outre dans un modèle de survie multivarié en utilisant la méthode de régression de Cox. Excepté comme noté ci-dessus, une valeur de P côtés de & lt; a été défini comme statistiquement significatif. Les calculs ont été effectués à l’aide du logiciel SPSS, version SPSS

Résultats

Nous avons identifié des isolats de champignons dématiés sur la culture; parmi ceux-ci, seuls les isolats%, récupérés chez les patients, étaient associés à une maladie fongique invasive prouvée ou probable prouvée et probable; Le taux d’incidence global de phaeohyphomycose, calculé pour la période allant de janvier à mars, était de 1 cas par patient-jour. Le taux d’incidence annuel de phaeohyphomycose a augmenté au cours de cette période, passant de patients par jour dans le premier quartile à , patients-jours dans le dernier quartile P =, par χ; test pour la figure de tendance

Vue de la table largeTableau de données sur les isolats de champignons dématiés associés à une infection fongique invasive qui ont été récupérés chez des patients d’un centre de cancérologie en soins tertiaires pendant la période de janvier à mars. centre de soins tertiaires pour le cancer pendant la période de janvier à mars

Figure Vue largeTélécharger Diagramme montrant l’incidence de la phaæhyphomycose invasive au Centre de cancérologie M D Anderson, de janvier à mars. Le taux d’incidence est passé de à cas par patient-jour pendant cette période P =, par χ; test for trendFigure View largeTélécharger Diagramme montrant l’incidence des phaæhyphomycoses invasives au Centre de cancérologie M D Anderson, de janvier à mars lire. Le taux d’incidence est passé de à cas par patient-jour pendant cette période P =, par χ; Les isolats de champignons dématiés ayant provoqué une infection invasive appartenaient aux genres suivants: isolats d’Alternaria [%], isolats de Curvularia [%], isolats d’Aureobasidium [%], tous étant des isolats d’Aureobasidium pullulans, isolats de Bipolaris [%] isolats de Cladosporium [ %], Isolats de Exserohilum [%], isolat de Drechslera [%], isolat de Fonsecaea [%], isolat de Phialophora [%] et isolat d’Hormonema [%] Isolats prélevés sur des isolats d’échantillons de biopsie cutanée, isolats d’échantillons de biopsies de sinus paranasaux, échantillons de sang isolats, isolats d’échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire, isolat d’échantillon de tissu cérébral et isolat d’échantillon de biopsie osseuse Tous les isolats de pullulans A et l’isolat d’Hormonema ont été prélevés dans des échantillons de sang, seuls isolats considérés comme véritables fongiques dans notre étude. Des échantillons provenant de patients ont été examinés histopathologiquement En plus de la coloration à l’hématoxyline et à l’éosine, Gomori methenamine sil La coloration de Masson-Fontana a été réalisée sur les spécimens tissulaires des patients. Les éléments fongiques ont été visualisés dans des échantillons de tissus provenant de% des patients, y compris tous les spécimens examinés par coloration au Gomori-méthénamine-argent. Le schéma histopathologique le plus fréquemment observé était un infiltrat inflammatoire non spécifique, constitué de neutrophiles et de cellules mononucléaires prélevés sur des échantillons de patients. Une nécrose tissulaire a été observée dans les échantillons tissulaires, une inflammation granulomateuse dans des spécimens et un abcès dans des spécimens caractéristiques médianes des patients atteints de phaæhyphomycose invasive. était de plusieurs années, – ans De ces patients,% étaient des hommes, et% étaient blancs Trente-deux% des patients avaient hémopathies malignes; Vingt-neuf patients avaient subi une rémission de chimiothérapie d’induction Vingt-cinq patients avaient une neutropénie au moment du diagnostic et% avaient une lymphopénie au moment du diagnostic Dix patients avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques transplanté,% ont été traités avec des corticostéroïdes à forte dose, et% ont eu une infection percée tout en recevant un traitement prophylactique ou empirique table de thérapie antifongique

% avaient des échantillons extrapulmonaires positifs pour les champignons dématiés en culture, avec des signes radiographiques de maladie pulmonaire. Les manifestations radiographiques de la phaeohyphomycose pulmonaire étaient des nodules pulmonaires chez les patients%; le signe du halo était présent chez ces patients. Des infiltrats pulmonaires non spécifiques ont été observés chez% des patients. Un épanchement pleural et des lésions cavitaires ont été observés chez les patients et les patients respectivement. Les cas d’infection naso-sinusienne ont été diagnostiqués en% des patients. Douleur, qui a été rapportée chez les patients% Quatre patients% avaient une épistaxis et% présentaient une perforation de la cloison nasale La découverte la plus commune à l’examen physique était une escarre sur la cloison nasale chez les patients% Dix patients% avaient des résultats CT compatibles avec la sinusite , mais des signes d’érosion des parois sinusales étaient présents chez seulement% de ces patients. Les sinus maxillaires étaient atteints chez% des patients ayant une infection naso-sinusienne, suivis par les patients ethmoïdes [%] et les sinus frontaux [%] limitée à la cloison nasale, sans aucune preuve que les sinus sont affectés à l’examen physique ou par l’utilisation de l’imagerie La propagation contiguë de l’infection aux tissus adjacents, aboutissant à un abcès cérébral, a été observée chez seulement% des patients. Six% des patients ayant une phaehyphomycose nasosinusienne avaient des antécédents connus de sinusite allergique chronique. Des lésions cutanées étaient présentes chez% des patients. ces patients, alors que l’infection cutanée dans le contexte de phaeohyphomycose hématogène disséminée a été observée chez les patients% Tous les patients présentant des lésions cutanées avaient subi au moins une biopsie cutanée, et des cultures fongiques de toutes les biopsies ont développé des DMs Une grande variété de lésions cutanées ont été identifiées, y compris des nodules sous cutanés [%] des patients, patients avec escarres [%], patients avec macules [%], patients avec papules [%], patients avec ulcères [%], patients avec cellulite [%], patients avec pustules [%] et patients avec plaque [%] [%] des patients ou des lésions cutanées des patients [%] Toutes les lésions étaient situées sur les membres: les patients avaient% des lésions sur le membre supérieur, et les patients% avaient des légions sur la partie inférieure mbFungemia a été diagnostiqué chez les patients Les espèces étroitement apparentées A patients pullulans et patient Hormonema étaient les seuls DM impliqués dans les cas de fongémie dans notre étude, avec une valeur P de & lt; pour l’association entre A pullulans et fungemia Dans tous les cas, un cathéter intravasculaire était présent et était la source probable de fongémie, sur la base d’une numération des colonies plus élevée dans les échantillons de sang obtenus à partir de la lumière du cathéter, comparé au nombre de colonies. des échantillons de sang périphérique ou un résultat de culture positif de l’extrémité du cathéter Fungemia a duré une médiane de jours, jours Seul le patient avait soupçonné une dissémination bilatérale infiltrats sur l’infection thoracique CTCNS a été trouvé chez% des patients: une femme âgée de Le lymphome de Hodgkin en rémission et les multiples abcès fongiques situés sur le thalamus, le corps calleux, le pons, le cervelet et les isolats de Cladosporium du cordon cervical ont été récupérés à partir de biopsies cérébrales et de cultures d’autopsie; une femme âgée de un an avec Curvularia sinusitis et un abcès cérébral; et un homme âgé atteint de leucémie myéloïde aiguë, de neutropénie prolongée et d’infection à Curvularia disséminée dans les poumons, la peau et les méninges. Dans l’ensemble, des cas d’infection disséminée sont survenus chez% des patients. La dissémination était associée à un diagnostic de pneumonie. % CI, -; P & lt; et la présence de lésions cutanées OU; % CI, -; P = Aucune espèce DM particulière n’était associée à une maladie disséminée. Indice de galactomannane d’Aspergillus Les valeurs de l’indice de galactomannane sérique ont été mesurées pour% de patients. Cinq% des patients avaient une valeur d’indice de galactomannane de & gt ;; les organismes impliqués étaient Curvularia espèces patients avec infection pulmonaire et patient avec sinusite, Exserohilum espèce patient avec infection pulmonaire, et Bipolaris espèces patient avec infection pulmonaire Chez ces patients, des mesures répétées de l’index de galactomannane ont été élevées La valeur médiane indice de galactomannane pour les patients avec un Aucun résultat positif n’a été observé chez les patients ayant des résultats positifs au test au galactomannane, et aucun patient n’a reçu de traitement par pipéracilline-tazobactam pendant la semaine précédant le premier résultat positif au test. Sensibilité in vitro aux médicaments antifongiques Douze isolats ont été disponible pour le test de sensibilité aux médicaments in vitro figure Les concentrations minimales inhibitrices d’amphotéricine B et de posaconazole étaient de ⩽ μg / mL pour tous les isolats. Trois des isolats de Bipolaris et des isolats d’Exserohilum présentaient des CMI de voriconazole de & gt; μg / mL Tous les isolats de Curvularia et d’Exserohilum, mais aucun des isolats de Bipolaris, présentaient des concentrations efficaces minimales de caspofungine de & gt; μg / mL

Figure Vue largeDownload slideIn sensibilité aux médicaments antifongiques des isolats de champignons dématiés L’axe des y représente la concentration minimale inhibitrice de voriconazole, posaconazole et amphotéricine B et la concentration efficace minimale de caspofungine Les points de données représentent les valeurs moyennes des tests de sensibilité effectués en trois exemplaires. largeDownload slideIn sensibilité aux médicaments antifongiques des isolats de champignons dématiés L’axe des ordonnées représente la concentration minimale inhibitrice du voriconazole, du posaconazole et de l’amphotéricine B et la concentration efficace minimale de caspofungine Les points de données représentent les valeurs moyennes des tests de sensibilité effectués en triple traitement. Les traitements pharmacologiques et non pharmacologiques administrés aux patients de notre étude sont résumés dans le tableau La plupart des patients [%] avaient reçu une formulation d’amphotéricine B, associée soit à un triazole soit à une échinocandine. Un tiers [%] du patient s avait subi une intervention chirurgicale, le plus souvent le débridement du tissu sinusal infecté Fungemia effacé chez les patients avec une infection sanguine après que leurs cathéters ont été retirés

DiapositiveTaille sur les traitements administrés aux patients atteints de phaæhyphomycose dans un centre de cancérologie en soins tertiaires, janvier -Mars Table View largeTélécharger Données sur les traitements administrés aux patients atteints de phaæhyphomycose dans un centre de soins tertiaires, janvier-mars Treize pour cent des patients sont décédés semaines après avoir reçu un diagnostic de phaeohyphomycose Sur l’analyse univariée, les facteurs de risque associés à une diminution des taux de survie étaient une infection disséminée, une maladie pulmonaire bilatérale, un traitement par une formulation d’amphotéricine B, une infection aiguë et une co-infection par un cytomégalovirus. de neutropénie dans les jours suivant le diagnostic ont été associés à des taux de survie améliorés tableau Cox analyse de régression multivariée a montré un risque significativement plus élevé de décès chez les patients présentant un risque d’infection disséminée; % CI, – et un risque plus faible chez les patients qui se sont rétablis d’une neutropénie dans les jours hazard ratio; % IC, – tableau Trois patients% ont présenté une rechute tardive de leur infection & gt; semaines après le diagnostic

Table View largeTélécharger slideAnalyse des variables associées à la mortalité chez les patients atteints de phaeohyphomycose dans un centre de cancérologie tertiaire, janvier -Mars Table View largeTélécharger slideAnalyse des variables associées à la mortalité chez les patients atteints de phaeohyphomycose dans un centre de soins tertiaires, janvier-mars

Discussion

Intéressant,% de patients présentant une sinusite invasive de DM avaient des antécédents de sinusite allergique chronique Il est possible que ces patients aient eu une sinusite fongique non reconnue préexistante, un syndrome L’immunosuppression causée par une malignité hématologique peut avoir déclenché la conversion d’une infection non invasive ou semi-invasive en une phaæhyphomycose entièrement invasive. Les implications de cette découverte pour les patients atteints de sinusite chronique devant subir une chimiothérapie nécessitent des études plus approfondies. ont été rapportés ailleurs Dans la présente étude, la fongémie causée par A pullulans et l’Hormonema étroitement apparentée se distinguait comme une cl Entité in vivo On sait qu’un pullulan adhère à des surfaces synthétiques et forme un biofilm , et il est une cause rare d’infections péritonéales et vasculaires liées au cathéter La concentration de spores pullulanes augmente généralement pendant la rénovation des maisons. sont affectés par l’humidité et la moisissure ; cependant, ce champignon a colonisé les vaisseaux spatiaux assemblés dans les conditions les plus strictes Important, parce qu’A pullulans forme initialement des colonies de couleur crème et apparaît comme un organisme semblable à la levure en culture, il peut être confondu avec les espèces de Candida ou d’autres champignons ,] Comme avec d’autres types d’infection fongique associée aux cathéters à demeure, l’ablation du cathéter est probablement une composante essentielle du traitement et peut être suffisante pour résoudre l’infection Notre étude est remarquable pour le haut rendement des échantillons de biopsie cutanée pour diagnostiquer la phaæhyphomycose; % des DMs cultivés en culture ont été obtenus à partir de biopsies cutanées La sensibilité de l’examen histopathologique des biopsies cutanées pour la détection des champignons était de% et augmentée à% avec l’utilisation de la coloration Gomori methenamine silver Ces chiffres soulignent l’utilité de la biopsie cutanée Treize pour cent des patients avec phaeohyphomycose sont décédés en quelques semaines après le diagnostic. Le rétablissement de la neutropénie était le seul facteur associé à un taux de survie amélioré. Bien que les DM aient fréquemment des CMI élevées de voriconazole et des concentrations minimales efficaces de caspofongine. Le traitement par l’amphotéricine B était un facteur de risque de mortalité en analyse univariée mais non multivariée, suggérant que l’utilisation de ce médicament pourrait être un marqueur de maladie systémique grave. ces résultats soutiennent le rôle central de la Le traitement optimal de la phaeohyphomycose chez les patients immunodéprimés est inconnu. Des cas d’échec thérapeutique et d’infection par percée ont été rapportés avec l’utilisation de l’amphotéricine B , ce qui explique le statut immunitaire de l’hôte. L’Itraconazole a longtemps été considéré comme un médicament de choix pour le traitement de la phaæhyphomycose , mais ce médicament n’a pas été utilisé comme thérapie primaire chez aucun de nos patients. Le posaconazole, un médicament ayant un structure similaire à l’itraconazole, peut être un agent prometteur contre les DM Posaconazole a eu des CMI faibles contre les DM dans notre étude, et s’est avéré efficace dans un modèle animal de phaeohyphomycose Les données sur la valeur des combinaisons de médicaments antifongiques et l’augmentation immunitaire sont limitées Notre étude rétrospective présentait certaines limites. Des changements dans les approches diagnostiques au cours des dernières années Cependant, il est peu probable que de tels changements expliquent la forte augmentation de l’incidence de la phaeohyphomycose entre la période et la période. En outre, nous avons peut-être sous-estimé l’incidence réelle de la phaeohyphomycose. En résumé, notre étude fournit un aperçu des caractéristiques épidémiologiques et cliniques de la phaeohyphomycose chez les patients atteints de cancer. Le diagnostic de phaeohyphomycose peut être difficile, étant donné que seule une minorité d’isolats de DM ont été diagnostiqués. associé à des infections invasives Fait important, la biopsie cutanée était un outil de diagnostic utile pour ces patients qui présentaient souvent des lésions cutanées. La fréquence élevée d’infections aiguës suggérait que les approches prophylactiques actuelles pourraient ne pas être efficaces contre les DM. stratégies préventives pour les patients atteints d’un cancer à haut risque de phaeohyphomycose, tels que ceux ayant une sinusite fongique chronique préexistante

Remerciements

Nous remercions Nathaniel D Albert pour son excellente assistance technique Conflits d’intérêts potentiels DPK a reçu un soutien de recherche et des honoraires de Schering-Plough, Pfizer, Astellas Pharma, Enzon Pharmaceuticals et Merck REL a reçu un soutien de recherche et des honoraires de Schering-Plough, Astellas Pharma, Enzon Pharmaceuticals et Merck IIR ont reçu un soutien de recherche et des honoraires de Schering-Plough, d’Astellas Pharma, d’Enzon Pharmaceuticals, de Merck et de Wyeth. RB-A: no conflicts