n | Polypharmacologie computationnelle arrive à maturité

Dans les dernières années, la “ une cible, un médicament ” paradigme qui a traditionnellement dominé la découverte de médicaments a été profondément remis en question par la preuve que les petites molécules interagissent simultanément avec plusieurs cibles, un phénomène connu sous le nom de polypharmacologie. Aujourd’hui, la polypharmacologie est reconnue comme une nouvelle opportunité précieuse pour la découverte et le développement de médicaments. Il est maintenant bien établi que les molécules de médicaments se lient généralement à plusieurs cibles, et que leur efficacité et leur innocuité dépendent principalement de leur profil polypharmacologique (Jalencas et Mestres, 2012, Peters, 2013, Anighoro et al., 2014). En effet, l’une des raisons les plus courantes pour mettre fin à un programme de découverte de médicaments a été la promiscuité ou le manque de sélectivité des composés développés. Ceci conduit à des considérations importantes concernant la polypharmacologie inhérente aux structures chimiques et à son éventuelle exploitation pour la découverte de médicaments. Tout d’abord, les effets secondaires causés par la liaison du médicament à des cibles non désirées (polypharmacologie défavorable) doivent être identifiés le plus tôt possible dans le pipeline de découverte de médicaments. Deuxièmement, les effets synergiques potentiels découlant de la frappe de cibles multiples (polypharmacologie bénéfique) doivent être pris en compte et bien incorporés dans la stratégie de conception de médicaments. Troisièmement, les approches polypharmacologiques ont le potentiel de réorienter les projets de découverte de médicaments bloqués et de repositionner des résultats probants ou des pistes (repositionnement de médicaments). Enfin, la prédiction de profils polypharmacologiques peut être utilisée pour découvrir de nouvelles cibles macromoléculaires pour des médicaments en développement déjà connus ou nouveaux (identification de cibles et déconvolution). Dans tous ces domaines, la polypharmacologie computationnelle prend pied dans la découverte de médicaments, comme en témoigne le nombre croissant de publications rapportant des approches théoriques et des méthodes spécifiquement mises en avant pour répondre à ces besoins. Les approches computationnelles à l’avant-garde offrent la possibilité de prédire le profil d’activité des ligands à un ensemble de cibles, anticipant ainsi les problèmes de sélectivité potentiels ou découvrant les activités multitarget souhaitées au début de la conception itérative et des étapes d’optimisation typiques d’un projet de découverte préclinique de médicaments. Ces approches découlent de la forme 2D ou 3D et de la similarité chimique, des analyses pharmacophores, de l’évaluation de la similarité des sites cibles et des sites de liaison, des méthodes d’amarrage, de la bioinformatique, de la théorie des graphes et des modélisations. ). Globalement, ils peuvent être classés en analyse statistique de données et en bioinformatique, à base de ligands et à base de structures, tous bien documentés dans la littérature (Csermely et al., 2005, Boran et Iyengar, 2010, Bottegoni et al. 2012, Anighoro et al., 2014, Reddy et al., 2014). Il convient de noter que les stratégies basées sur les ligands et les structures ont des avantages et des limites spécifiques. Les méthodes basées sur la structure utilisent l’information dérivée de la connaissance de la structure 3D des protéines. Ces méthodes sont applicables pour identifier des ligands pour une cible spécifique ou un ensemble de cibles d’intérêt, par exemple en réalisant un design de novo ou un criblage virtuel de grandes banques de petites molécules. En outre, ils peuvent être utilisés pour évaluer la similarité structurelle du site de liaison et pour profiler les interactions protéine-ligand entre des ensembles de cibles. Leur application est évidemment limitée à des protéines ayant une structure cristalline connue ou à des modèles d’homologie dérivés de matrices de structures cristallines hautement homologues. De plus, les résultats basés sur la structure sont influencés par les différences de conformation des résidus de sites de liaison, qui sont généralement difficiles à prévoir.Les approches basées sur le ligand ne nécessitent pas de structures cristallines des protéines cibles mais reposent sur la connaissance préalable des ligands biologiquement actifs, par conséquent leur utilisation est limitée aux cibles pour lesquelles les ligands sont connus. Il convient de noter que dans les méthodes à base de ligands, l’information dérivée dépend nécessairement des structures chimiques des classes de composés qui ont été développées jusqu’à présent. En conséquence, il serait impossible de prédire des profils polypharmacologiques de ligands trop dissemblables pour des classes de composés déjà synthétisés. Dans l’ensemble, les méthodes basées sur les ligands et les structures semblent s’appliquer conjointement pour fournir des résultats plus robustes (Anighoro et al., 2015). Une telle combinaison offre la possibilité de tirer parti des caractéristiques et des forces particulières de chaque approche en vue de l’obtention de candidats potentiels pour la polypharmacologie, et semble être une voie prometteuse dans les recherches futures. Par exemple, un risque de prédire la polypharmacologie en utilisant uniquement des principes de similarité chimique est que les composés inactifs peuvent présenter une forte similitude avec les molécules actives s’ils dérivent d’une légère modification d’un composé actif à une position clé cruciale pour son interaction avec la cible. Dans ce cas, une telle similitude conduirait à des faux positifs. De même, on peut s’attendre à de faux négatifs si l’on considère que tous les composés actifs n’ont pas été identifiés pour une cible donnée. Dans ces cas, les méthodes basées sur la structure peuvent aider à surmonter ces pièges potentiels en estimant la complémentarité stérique et électrostatique des ligands avec les sites de liaison cibles. Par exemple, des criblages d’amarrage basés sur la structure de composés qui ont passé les filtres de similarité chimique désirés peuvent être effectués indépendamment sur deux ou plusieurs cibles biologiques d’intérêt, et des cibles multiples peuvent être identifiées à partir de composés situés en tête de toutes les listes classées. Enfin, l’analyse des cibles médicamenteuses et des associations médicament-cible en utilisant une approche en réseau peut fournir des informations utiles pour mettre en évidence des combinaisons cibles particulièrement intéressantes ou des modulateurs chimiques capables de perturber le réseau aux nœuds spécifiques des voies critiques spécifiques aux maladies (Csermely et al., 2013) . Dans ce contexte, l’inhibition partielle d’un petit nombre de cibles peut être plus efficace que l’inhibition complète d’une seule cible, en particulier pour les maladies complexes et multifactorielles (Csermely et al., 2005). Cette information peut être utilisée par des méthodes basées sur des ligands ou des structures pour orienter la conception et le criblage de nouveaux médicaments vers l’ensemble désiré de cibles de médicaments multiples.Figure 1 Approches de calcul utiles pour prédire la polypharmacologie. L’analyse statistique des données et la bioinformatique, les approches à base de ligands et les approches à base de structures peuvent être appliquées seules ou en combinaison pour tirer parti des particularités … La polypharmacologie a été principalement reconnue au sein des familles kinome et GPCR (Knight et al., 2010, Jacobson et al., 2014). Ceci n’est pas surprenant, étant donné que les sites de liaison à l’intérieur des membres de cibles conservées et liées à l’évolution sont généralement conservés et donc sujets à une inhibition multitarget. Cependant, il faut noter que la spécificité reconnue d’un ligand ou d’une série de ligands dépend fortement de la façon dont les cibles on et off ont été étudiées, et c’est sûrement le cas pour les kinases et les GPCR, qui ont été largement explorés. Nous sommes loin d’avoir la capacité d’effectuer un profilage biologique exhaustif des ligands qui entrent dans les pipelines de découverte de médicaments, mais nous pouvons nous attendre à ce que plus d’essais soient effectués, plus les cibles et les cibles multitarget seront vues aussi génétiquement et structurellement sans rapport avec la cible primaire prévue. À cet égard, l’amélioration constante et la mise en œuvre des données de composés et de bioactivité déposées dans des bases de données accessibles au public permettront d’accéder à un nombre croissant d’annotations de bioactivité à haute confiance pour des cibles chimiques et thérapeutiques plus importantes (Hu et Bajorath, 2013). Dans l’ensemble, cette information sera très utile pour concevoir des ligands multitarget de calcul. Parallèlement, l’amélioration des performances matérielles et logicielles permet de gérer une énorme quantité de données, permettant ainsi la génération et l’analyse de mégadonnées pour la polypharmacologie d’une manière très rentable et rapide. La conception rationnelle des molécules interagissant avec plus d’une cible biologique devient la plus difficile lorsque ces cibles ne sont que vaguement reliées ou non apparentées, c’est-à-dire lorsqu’elles appartiennent à différentes familles de protéines. Par exemple, la sélectivité d’inhibiteurs de kinases particulièrement intéressantes est habituellement profilée contre un grand panel de kinases du kinome, mais elles sont rarement criblées contre des cibles d’autres familles en raison de la capacité limitée des tests in vitro expérimentaux.Considérant que les similarités de site de liaison locales peuvent être plus importantes que la similarité structurale globale pour déterminer les activités polypharmacologiques, en particulier lorsque les ligands peuvent interagir avec des résidus clés de plusieurs cibles, cela reste un point critique pour le développement de médicaments multi-cibles. et al., 2014). Par conséquent, l’évaluation des similarités de sites de liaison locaux et la comparaison des profils d’interaction protéine-ligand, en particulier pour des ensembles de cibles et classes chimiques de ligands éloignés, seront cruciales pour prédire la polypharmacologie (à la fois bénéfique et nuisible). Des améliorations significatives sont également nécessaires sur la façon de sélectionner l’ensemble le plus pertinent de cibles thérapeutiquement importantes pour une maladie donnée, une question qui peut bénéficier des récents progrès de la protéomique et des études moléculaires cliniques sur les patients et les états pathologiques.Progrès dans la modélisation des interactions protéine-ligand et prédire quantitativement les énergies libres de liaison des ligands aux protéines cibles va certainement contribuer à la conception réussie de molécules ayant le profil polypharmacologique souhaité. Les progrès continus dans les méthodes d’amarrage telles que l’amélioration des fonctions de notation et un meilleur traitement de la flexibilité des récepteurs jouent un rôle important pour atteindre cet objectif. Fait important, plusieurs approches basées sur l’énergie libre, avec différents contextes théoriques et à différents niveaux d’approximation, ont été proposées pour resynchroniser les résultats d’amarrage afin d’augmenter la précision des prédictions d’affinité de liaison (Parenti et Rastelli, 2012). Considérant que l’affinité d’un ligand pour une protéine cible reflète le G de liaison, toute amélioration supplémentaire de notre capacité à prédire avec précision les énergies libres de liaison sera importante pour concevoir des candidats médicaments multi-cibles. Combiner la conception informatique et la synthèse chimique de bibliothèques de ligands multi-cibles fournit un autre moyen d’obtenir plus efficacement des composés bioactifs avec la liaison souhaitée sur et hors de la cible. Par exemple, Reutlinger et al. très récemment décrit le développement et l’application d’une méthode de calcul moléculaire de novo pour concevoir des bibliothèques combinatoires qui présentent un profil de bioactivité prédite avec précision, obtenant des ligands multitarget nanomolaires modulant les récepteurs dopaminergiques D4 et sigma-1 (Reutlinger et al., 2014). Dans une autre étude, Rodrigues et al. a montré que la combinaison de méthodes d’apprentissage automatique avec synthèse chimique automatisée et renouvellement rapide du bio-essai permettait la production de petites molécules avec la polypharmacologie désirée (Rodrigues et al., 2015). Ces études suggèrent qu’une combinaison des deux approches peut convenir pour obtenir rapidement des succès et des pistes avec l’engagement cible souhaité. Enfin, une compréhension approfondie des relations entre le réseau cible-médicament et les associations cible-maladie est essentielle non seulement pour des médicaments plus sûrs, mais aussi de découvrir des combinaisons de cibles spécifiques qui peuvent fournir des effets synergiques et / ou des avantages pour atténuer ou contourner la pharmacorésistance. En d’autres termes, en sélectionnant le “ right ” La combinaison de cibles pour une maladie spécifique sera probablement une clé majeure du succès, et cela devrait être considéré pleinement en focalisant les expériences computationnelles sur les combinaisons de cibles suggérées par des investigations de biologie clinique et / ou moléculaire. Jusqu’à présent, étant donné le nombre élevé de cibles cellulaires et notre capacité limitée à comprendre leur interaction dans les états pathologiques, la plupart des petites molécules biologiquement actives sont susceptibles de lier plusieurs cibles et / ou d’activer ou de supprimer des voies ou cibles alternatives. Les modèles de réseau fournissent des informations utiles pour analyser l’interconnexion des voies et des cibles relatives aux maladies humaines, et leur relation avec les réseaux de composés chimiques (Schadt et al., 2009). Cependant, plus les voies et mécanismes de la maladie (en particulier les maladies multifactorielles et complexes) seront compris au niveau moléculaire, plus les réseaux polypharmacologiques peuvent être exploités avec des méthodes de calcul pour obtenir des médicaments plus sûrs et plus puissants capables de moduler le activités hors-cible. Les récents succès dans la prédiction de novo de la polypharmacologie des médicaments et le nombre croissant de stratégies et de cadres de calcul développés à cette fin témoignent que la polypharmacologie computationnelle a atteint sa maturité et jouera un rôle de plus en plus important dans la découverte de médicaments. La combinaison de différentes approches et expertises (expérimentales et computationnelles) sera probablement la clé du succès.