Limites de la vancomycine dans la prise en charge des infections staphylococciques résistantes

La vancomycine est efficace contre Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et a été largement utilisée au cours des dernières années Cependant, plusieurs rapports récents ont mis en évidence les limites de la vancomycine et son rôle dans la gestion des infections graves est maintenant reconsidéré. avec une augmentation de la concentration inhibitrice minimale ainsi qu’une diminution du taux de destruction bactérienne Les limitations intrinsèques de la vancomycine comprennent également une mauvaise pénétration tissulaire, en particulier dans les poumons; mort bactérienne relativement lente; En raison de ces problèmes, lors de l’utilisation de la vancomycine, il est probablement prudent d’établir avec soin le diagnostic, le test de sensibilité aux antimicrobiens, la résistance à la vancomycine de niveau intermédiaire. surveiller les concentrations minimales sériques pour assurer un dosage adéquat

Vancomycine, introduit & lt; il y a des années, conserve son utilité clinique Cependant, il est associé à plusieurs limitations, y compris une activité bactéricide relativement lente, des CMI fluctuantes, le développement d’une résistance et l’échec thérapeutique associé, de mauvaises propriétés pharmacocinétiques et un potentiel de toxicité grave. limites, ainsi que le rôle actuel de la vancomycine dans la gestion des infections dues à des souches résistantes de Staphylococcus aureus, spécifiquement S aureus résistant à la méthicilline MRSA

Réponse clinique à la vancomycine

Les taux d’échec de la vancomycine chez les patients atteints d’endocardite, bactériémie ou pneumonie bactériémique due à Staphylococcus aureus MSSA ou SARM sensibles à la méthicilline ont été publiés depuis, et ils ont varié de%, comme indiqué dans le premier rapport publié, jusqu’à% La nafcilline a été utilisée comme comparateur dans plusieurs études sur l’échec de la vancomycine In, Small et Chambers ont trouvé un taux d’échec de la vancomycine de% chez une série de patients atteints d’endocardite due à la SASM, et ils ont contrasté Dans une étude sur l’endocardite à SASM, des taux d’échec de% avec la vancomycine et de% avec la nafcilline ont été rapportés Une étude sur la bactériémie a également montré un taux d’échec plus élevé avec la vancomycine qu’avec la nafcilline% vs%. La vancomycine et la nafcilline étaient significativement associées à une rechute. Deux études ont évalué les performances de la vancomycine chez des patients atteints de pneumonie bactérienne à staphylocoque . st étude, Gonzalez et al ont prospectivement étudié tous les patients de leur établissement qui avaient une pneumonie bactériémique due à S aureus lors d’une éclosion d’infections à SARM, comparant les résultats des infections dues au SARM n = avec ceux des infections dues au SASM. les taux de mortalité et de complications n’étaient pas statistiquement significativement différents chez les patients atteints d’infections à SARM par rapport aux patients atteints d’infections à SASM, le taux de mortalité était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu la vancomycine que chez ceux recevant la cloxacilline% vs%; P & lt; En outre, l’analyse multivariée de tous les cas a montré une corrélation entre mortalité et odds ratio de traitement de la vancomycine [OR], alors que la mortalité était encore plus élevée lorsque la vancomycine était utilisée chez les patients souffrant de détresse respiratoire. Patients présentant une pneumonie bactérienne nosocomiale confirmée due à une infection staphylococcique,% des infections étaient dues à des souches résistantes à la méthicilline Le taux de décès liés à l’infection était élevé et était plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement empirique à la vancomycine que chez ceux ayant reçu un traitement empirique. avec un β-lactame% vs% pour les patients avec des infections à SASM; % vs% pour les patients atteints d’infections à SARM; Cependant, cette différence n’a pas eu de signification statistique Les auteurs ont noté que leurs résultats pouvaient s’expliquer en partie par le fait que les patients recevant des β-lactamines étaient plus jeunes et avaient des scores plus faibles de Physiologie Aiguë et d’Evaluation de Santé Chronique II. Ces résultats suggèrent que les taux d’échec de la vancomycine peuvent être encore plus élevés à mesure que la proportion d’isolats résistants augmente. L’activité bactéricide diminuant la vancomycine et les CMI fluctuantes aggravent le problème des infections invasives à S aureus. En outre, une étude in vitro évaluant l’effet de plusieurs antibiotiques vancomycine, nafcilline, clindamycine et linézolide a montré que les antibiotiques ont des effets différents sur l’expression des toxines par les staphylocoques tant les souches MSSA que SARM ont été isolées chez des patients en présence des antibiotiques Les résultats ont montré que, bien que la clindamycine et le linézolide suppriment nettement la formation de toxines en supprimant la traduction mais pas la transcription, la production de toxines stimulées par la nafcilline, et les niveaux de toxine associés à la vancomycine étaient comparables à ceux observés dans les échantillons témoins non exposés aux antibiotiques

Facteurs influant sur la réponse à la vancomycine

Susceptibilité in vitro La sensibilité observée parmi les isolats au cours des tests in vitro ne permet pas toujours de prédire la réponse clinique. Moise-Broder et coll. ont étudié des isolats de SARM récupérés chez des patients traités par vancomycine et ont évalué la relation entre les CMI et les taux d’échec clinique. Comme le montre la figure, ces chercheurs Stryjewski et coll. ont également rapporté que la vancomycine, lorsqu’elle était utilisée comme traitement principal, était significativement associée à un échec du traitement à des semaines dans une étude prospective sur des patients atteints de bactériémie à SASM qui étaient hémodialyse recevant% vs% des patients recevant le comparateur céfazoline; P = In, le Clinical and Laboratory Standards Institute a abaissé le seuil de sensibilité à la vancomycine pour S aureus de μg / mL à μg / mL Hidayat et al ont évalué les résultats du traitement des infections à SARM en association avec les concentrations sériques minimales et maximales. liant ainsi le CMI à la réponse clinique Ils ont trouvé un taux de réponse clinique initial de% si la concentration minimale cible était atteinte, indépendamment de la CMI. Néanmoins, il a été rapporté que, malgré les concentrations cibles cibles atteintes, les patients infectés en raison de souches présentant des CMI plus élevées, ⩾ μg / mL présentaient des taux de réponse en fin de traitement inférieurs à%, vs% pour les patients infectés par des souches à faible CMI; P = et une tendance à la baisse des taux de mortalité%, vs% pour les patients infectés par des souches à faible CMI; P = Dans une analyse multivariée, une CMI élevée était également un prédicteur indépendant d’une mauvaise réponse. P = Sur la base de leurs données, ces auteurs recommandent que la posologie de la vancomycine soit ajustée pour obtenir des concentrations sériques minimales; μg / mL

Figure Vue largeTélécharger la diapositive de la CIM à vancomycine taux d’échec du traitement des infections à Staphylococcus aureus méthicillinorésistant pts, patients Figure basée sur des données de Figure Voir grandDownload glissementRelationship de la CIM à la vancomycine taux d’échec du traitement des infections résistantes à la méthicilline Staphylococcus aureus pts, Comparaison entre les souches bactériennes Comme décrit ci-dessus, le taux de clairance bactérienne est plus faible avec la vancomycine qu’avec la nafcilline, entraînant des durées d’infection plus longues Sakoulas et al CMI corrélés, activité bactéricide et réponse clinique Associations statistiquement significatives ont été trouvés entre l’échec du traitement et à la fois des CMI de vancomycine supérieure P = et des taux de destruction réduits in vitro, c.-à-d. une réduction des unités formant des colonies de log / mL sur h d’incubation; P = Comme indiqué sur la figure, les taux de réussite clinique étaient plus élevés chez les patients atteints d’infections à SARM dans lesquelles les bactéries ont été effectivement tuées par h; il y avait% succès clinique dans les souches qui ont été tuées à un taux de & lt; log cfu / mL n =,% de succès clinique chez les souches qui ont été tuées à un taux de – log cfu / mL n =, et% de succès clinique chez les souches tuées à un taux de ⩾ log cfu / mL n = les données suggèrent que l’activité bactéricide est une considération clinique importante, au moins dans l’endocardite infectieuse

Figure Vue largeDownload slideVancomycin: rapport de taux de destruction à l’efficacité cfu, unités formant des colonies par -h période Figure basée sur des données de Figure Voir grandDownload slideVancomycin: rapport de taux de tuer à efficacité cfu, unités formant des colonies par -h période Figure Les isolats de SARM présentant une résistance intermédiaire hétérogène à la vancomycine sont associés à des taux accrus d’échec du traitement, à une infection prolongée, à des charges bactériennes élevées et à des concentrations sériques faibles de vancomycine P ⩽ pour tous, comparativement à la vancomycine. SARM sensible chez les patients atteints de bactériémie Le mécanisme d’hétérorésistance au SARM n’est actuellement pas bien compris, car le phénotype tend à être instable sans pression sélective d’un glycopeptide et est donc difficile à étudier On pense qu’un régulateur accessoire dysfonctionnel agr operon peut conférer un avantage de survie en présence de vancomycine, ainsi que renforcer la formation de biofilm et les changements physiologiques qui favorisent la colonisation

Pharmacocinétique et pharmacodynamique de la vancomycine

La vancomycine a une distribution tissulaire complexe et variable, son activité meurtrière dépend du temps mais pas de la concentration, et la relation entre les concentrations sériques de vancomycine n’est pas bien établie . Cependant, on pense que la fourchette thérapeutique devrait inclure des concentrations maximales de – μg / mL, avec une concentration minimale de & lt; μg / mL Pénétrations tissulaires La vancomycine pénètre dans la plupart des tissus, mais à des concentrations variables, notamment dans les poumons. Dans une étude des tissus pulmonaires prélevés chez des patients subissant une lobectomie partielle, Cruciani et al lithiase urinaire. l’administration intraveineuse de g par infusion était de mg / kg à h mais, à h, elle avait diminué à mg / kg; h, les concentrations de vancomycine étaient trop faibles pour atteindre la CMI de μg / mL. Le nouveau point de rupture de l’Institut de recherches cliniques et laboratoires était de μg / mL et indétectable chez certains patients. Lamer et al ont évalué la pénétration de la vancomycine dans le liquide épithélial. Les chercheurs ont également évalué la relation entre la vancomycine et l’inflammation pulmonaire comme indiqué par les concentrations d’albumine. Les chercheurs ont également évalué la relation entre la vancomycine et l’inflammation pulmonaire. Penet mg / mL et a trouvé que la pénétration de la vancomycine était plus élevée chez les patients présentant une inflammation, suggérant que la concentration dépendait de la perméabilité de la membrane capillaire Taille de l’inoculum Les inoculums ont un effet négatif sur l’efficacité de la vancomycine. l’impact de la taille de l’inoculum de MRSA et MSSA sur l’activité LaPlante et Rybak ont constaté que des taux élevés d’inoculum cfu / g réduisaient significativement les taux d’élimination de la vancomycine et de la nafcilline. La vancomycine a démontré une activité bactéricide dès h après l’administration d’inoculums faibles. mais n’a pas atteint l’activité bactéricide tout au long de l’étude pour SARM à haute inoculum L’efficacité de la daptomycine n’a été que minime et celle du linézolide n’a pas changé Les variables pharmacocinétiques de la vancomycine ont été évaluées par Jeffres Dans cette analyse rétrospective, les concentrations minimales de vancomycine et l’aire sous la courbe de concentration-temps Les valeurs de l’ASC ont montré une corrélation significative Les taux de mortalité hospitalière n’étaient pas différents entre les groupes à faible & lt; pg / ml; n = et haute ⩾ μg / mL; Les auteurs ont émis l’hypothèse que, parce que l’optimisation des paramètres pharmacocinétiques de la vancomycine n’améliorait pas les taux de mortalité hospitalière, les stratégies de dosage agressif pourraient ne pas offrir un avantage thérapeutique . les variables de soins, y compris la nécessité d’une ventilation mécanique ou d’un traitement vasopresseur, étaient corrélées à des taux de mortalité significativement plus élevés P & lt; La relation entre les concentrations de vancomycine et les résultats cliniques mérite plus d’étude

Toxicité de la vancomycine

Néphrotoxicité L’effet de la vancomycine sur la fonction rénale est quelque peu controversé; dans le passé, la toxicité de la vancomycine était attribuée aux impuretés de fabrication . Un certain nombre d’études rétrospectives ont suggéré que des concentrations sériques élevées de vancomycine étaient corrélées à des lésions rénales; Cependant, les définitions de la néphrotoxicité étaient variables, et les concentrations sériques de vancomycine étaient souvent mesurées après la détection des augmentations des taux sériques de créatinine, ce qui rendait la relation causale incertaine Hidayat et al ont établi l’incidence de néphrotoxicité due à la vancomycine de la vancomycine est faible, & lt; pg / ml; élevé, ⩾ μg / mL Une néphrotoxicité est survenue significativement plus souvent chez les patients ayant des concentrations minimales élevées de vancomycine que chez ceux ayant une faible concentration résiduelle% vs%; P =, et il était également associé à une maladie rénale sous-jacente. Traitement concomitant avec des agents néphrotoxiques P & lt; , les concentrations élevées de vancomycine P =, et la durée du traitement par vancomycine P = sont des prédicteurs significatifs de la néphrotoxicité On pense que la vancomycine peut potentialiser l’effet néphrotoxique d’autres médicaments, y compris les aminosides récemment [Micek et al. a montré que la néphrotoxicité était significativement associée à des concentrations résiduelles élevées de vancomycine & lt; pg / ml; P =, bien que très peu de ces patients aient reçu un traitement concomitant avec d’autres agents néphrotoxiques. “Le syndrome de Red Man” La vancomycine provoque également des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie et le “syndrome de l’homme rouge”, caractérisé par un prurit et un érythème. éruption cutanée L’incidence rapportée du syndrome de l’homme rouge varie de% à%, et les réactions les plus sévères se produisent chez les patients & lt; Des études ont également indiqué qu’une plus grande toxicité se produit lorsque la vancomycine est administrée par perfusion rapide dans & lt; h Dans une étude randomisée, en double aveugle et à double insu sur les adultes, la perfusion de g de vancomycine pour h versus la perfusion pour h était associée à une incidence et une sévérité significativement plus élevées du syndrome de l’homme rouge P & lt; , plus grandes concentrations maximales de libération d’histamine P =, et plus grande libération totale d’histamine P =

Surveillance des niveaux sériques de vancomycine

La surveillance des taux sériques de vancomycine peut être très utile en pratique clinique pour s’assurer que les concentrations médicamenteuses adéquates sont atteintes. Les schémas posologiques standards de vancomycine mg tous les h ou g tous les h ont été choisis arbitrairement pour les essais cliniques, car il n’y a pas eu de De nombreux cliniciens désirent des informations sur les concentrations sériques pour ajuster la dose de vancomycine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux. Les nomogrammes de dosage peuvent être utiles chez les patients insuffisants rénaux . Une rétrospective récente analyse pharmacocinétique des taux sériques de vancomycine déterminée pendant le suivi de routine chez les patients en USI médicale a conclu que les doses standard de vancomycine conduisent à un% risque de ne pas atteindre la zone recommandée sous la courbe concentration-temps sur h / MIC seuil pour S aureus La surveillance des concentrations sériques peut être nécessaire pour maximiser l’icacy, minimiser la toxicité, et réduire l’émergence de la résistance, parce que, dans le passé, un sous-dosage peut avoir contribué à l’émergence de souches résistantes au fil des ans. La question de la surveillance des taux sériques reste controversée

Conclusions

Ces dernières années ont vu l’émergence de staphylocoques résistants à la vancomycine et le développement de plusieurs nouveaux antibiotiques efficaces dans le même domaine que la vancomycine. La modification de la sensibilité des staphylocoques a conduit l’Institut de normalisation clinique et de laboratoire à abaisser le seuil de tolérance aux CMI de la vancomycine. De plus, des informations sur l’association de la vancomycine avec les résultats cliniques suggèrent qu’un changement dans la stratégie de dosage peut être nécessaire. Au moins, les concentrations sériques minimales de vancomycine devraient être surveillé Les recommandations plus anciennes suggèrent que les niveaux résiduels ne devraient pas être inférieurs à – μg / mL , mais de nouvelles informations suggèrent qu’ils devraient être & lt; μg / mL Malheureusement, les données sur les infections à SARM restent limitées pour les nouveaux médicaments et pour la vancomycine. Jusqu’à ce que plus de données soient disponibles pour guider la sélection des antibiotiques, il est important que les cliniciens soient conscients des limites potentielles de la vancomycine. forces

Remerciements

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Bugging the Bugs: Approches novatrices dans la gestion stratégique des infections résistantes à Staphylococcus aureus», parrainé conjointement par la Dannemiller Memorial Educational Foundation et Emeritus Educational Sciences et soutenu par une subvention éducative d’Ortho. -McNeil, Inc, administré par Ortho-McNeil Janssen Affaires scientifiques, LLC Conflits d’intérêts potentiels MHK a reçu des subventions de recherche / subvention de Merck, Pfizer, Elan, Johnson & amp; Johnson, et Bard et est sur les bureaux des conférenciers pour Merck, Pfizer, Elan, Johnson & amp; Johnson et Bard