L’hépatite C chronique dans l’enfance: une expérience d’un an

Contexte Les résultats à long terme du CHC chronique de l’hépatite C n’ont pas été bien étudiés, tant chez les enfants non traités que chez les enfants traités par interféron. Le but de cette étude était d’évaluer le résultat à long terme de la maladie chez une grande série d’enfants. les caractéristiques biochimiques, virologiques et histologiques ont été évaluées chez tous les enfants âgés de – ans avec CHC qui n’avaient pas de maladie concomitante et qui ont participé à l’unité hépatique de notre hôpital pendant la période de -Résultats: Cent vingt-cinq enfants avec CHC ont été étudiés. Sur la base des taux de transaminases au cours de la première année de positivité pour les anticorps anti-VHC du virus de l’hépatite C, les enfants ont été divisés en groupes: patients avec hypertransaminasémie, tous ayant un ARN du VHC détectable, et avec des patients transaminases normales; avait une virémie et n’avait pas de virémie Une clairance prolongée de la virémie était atteinte chez% des patients traités par interféron, comparé à% d’enfants non traités P & lt; Une réponse prolongée au traitement a été obtenue en% d’enfants infectés par un génotype du VHC autre que le génotype et en% de ceux infectés par le génotype P & lt du VHC. Les lésions histologiques étaient bénignes chez tous les patients ayant subi une biopsie hépatique Aucune corrélation linéaire n’a été trouvée entre la durée de la maladie et la progression de la fibrose. Un examen de biopsie hépatique de suivi n’a révélé de cirrhose qu’en% des enfants. Maladie hépatique légère Le traitement par interféron peut être efficace chez les patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype, tandis que les taux de réponse sont plus faibles chez les enfants infectés par le VHC. L’impact réel du traitement sur les résultats à long terme reste à établir

Le virus de l’hépatite C chez les adultes est la principale cause de maladie hépatique chronique et de cirrhose et constitue le diagnostic sous-jacent le plus fréquent chez les patients qui subissent une greffe de foie. Sur la base des études réalisées jusqu’ici, l’hépatite C chez les enfants une maladie plus bénigne avec une évolution naturelle plus favorable, comparée à l’hépatite C chez l’adulte Des études histologiques ont confirmé une prévalence de la cirrhose du% chez les enfants atteints d’une infection chronique au VHC [,,] Contrairement à ces résultats, cas anecdotiques Des enfants atteints de cirrhose nécessitant une transplantation ont été signalés En dépit de l’évolution indolente dans la majorité des cas, un nombre substantiel d’enfants atteints de CHC chronique de l’hépatite C ont été traités par IFN Une analyse des essais publiés de les enfants atteints de CHC ont montré un effet favorable du traitement en termes de réponse prolongée, principalement chez les patients infectés par des génotypes du VHC autres que la génotypie Les études de l’IFN plus ribavirine chez l’enfant ont rapporté des résultats prometteurs en ce qui concerne un taux de réponse soutenue , mais l’impact réel du traitement sur les résultats à long terme reste à établir. De plus, la thérapie antivirale est chère et son efficacité est tempérée par plusieurs effets indésirables et altérations de la qualité de vie liée à la santé Le but de notre étude était d’évaluer rétrospectivement les résultats à long terme de l’infection par le VHC chez une grande série d’enfants consécutifs atteints de CHC. centre, ainsi que pour comparer les résultats entre les enfants traités et non traités

Patients, matériaux et méthodes

Patients Tous les enfants âgés de – ans ayant des anticorps anti-VHC anti-VHC présents pour & gt; Les patients qui ont eu des maladies systémiques concomitantes ou d’autres causes de maladie hépatique chronique, telles que l’hépatite B chronique, l’hépatite auto-immune, la maladie de Wilson, ont été inclus dans l’unité de foie de notre hôpital de l’Université de Naples “Federico II”. , ou un déficit en α – antitrypsine, ont été exclus de l ‘étude Les enfants observés avant le diagnostic initial d’ hépatite chronique non A, non B par des critères d ‘exclusion conventionnels Chez ces patients, le diagnostic de CHC a été posé après la disponibilité d’ un test de dépistage du VHCPour tous les patients, les symptômes et les données de qualité de vie liées à la santé ont été évalués à chaque évaluation par un examen clinique et une entrevue appropriée. La croissance a été évaluée périodiquement à l’aide des courbes de taille et de poids standard. base de référence pour l’histoire clinique; les facteurs de risque d’infection par le VHC; âge au moment de l’infection; signes cliniques d’une maladie du foie; résultats des tests de la fonction hépatique; compléter le nombre de globules sanguins; niveau d’ARN du VHC sérique; Génotype du VHC; niveau d’α-fétoprotéine; niveau d’immunoglobuline sérique; la présence d’auto-anticorps non spécifiques à un organe, tels que des anticorps anti-nucléaires, des anticorps anti-muscles lisses et des anticorps anti-LKM de type anti-foie / rein; présence de cryoglobulines; Les taux sériques d’aminotransférase ont été évalués à l’aide des méthodes standard supérieures, normales / IU / LT. Tous les patients ont été suivis tous les mois avec des examens physiques, des tests de la fonction hépatique, des tests virologiques et la détermination des taux d’α-fétoprotéine. Les échographies mensuelles, les marqueurs de l’auto-immunité et les profils hormonaux ont été déterminés chez les patients traités. Les échographies ont été réalisées à des intervalles de mois après l’obtention du consentement éclairé des parents ou des tuteurs. le même pathologiste du foie, qui était aveugle aux données biochimiques et cliniques Les échantillons ont été notés en fonction de l’activité de l’hépatite graduée – et des changements fibrotiques mis en scène -, conformément à la méthodologie d’Ishak et al. essais dans lesquels les patients ont été inclus, type d’IFN administré, durée La réponse au traitement a été définie comme l’absence d’ARN du VHC dans les échantillons de sérum obtenus à la fin du traitement. La rechute a été définie comme la réapparition de l’ARN du VHC après un traitement virologique. réponse Une réponse virologique soutenue a été définie comme l’absence d’ARN du VHC détectable à la fin du traitement et des mois plus tard, jusqu’à la fin de la période de suivi post-thérapeutique Les patients chez qui l’ARN du VHC ne devenait jamais indétectable étaient considérés comme non répondeurs. Procédures A l’entrée de l’étude et à chaque visite d’étude, un échantillon de sérum a été prélevé sur chaque patient et conservé à – ° C. Des tests biochimiques et virologiques ont été effectués sur des échantillons frais ou échantillons de sérum congelés La présence d’anticorps anti-VHC a été déterminée à l’aide d’un dosage ELISA Ortho Diagnostic Systems de troisième génération. Le niveau d’ARN CV a été réalisé par RT-PCR COBASAmpliPrep / HCV Monitor; Roche Système moléculaire; limite de détection, UI / mL de sérum Chez les patients dont les taux sériques d’ARN du VHC sont inférieurs au seuil de détection du test, les taux sériques d’ARN du VHC ont été déterminés en utilisant un test Amplicor basé sur la PCR; Roche Système moléculaire; limite de détection, ~ UI / mL Le génotypage a été effectué en analysant les produits de PCR avec un essai d’hybridation inverse Inno LiPA HCV II; Innogénétique Analyse statistique Toutes les données sont exprimées en médianes et intervalles La comparaison des variables catégorielles a été réalisée à l’aide du test or ou du test exact de Fisher, le cas échéant Comparaison des données continues en utilisant le test U de Mann-Whitney et le test de Kruskal-Wallis valeur de & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Cent vingt-cinq enfants consécutifs, anti-VHC-positifs avec l’âge médian CHC à la dernière observation, années; Les patients ne présentaient aucun symptôme et aucun ne présentait une croissance anormale lorsque la vitesse de croissance pondérale et staturale était évaluée selon les critères du Centre de contrôle et de prévention des maladies . L’infection par le VHC a été évaluée rétrospectivement sur une période médiane de plusieurs années. Sur la base des taux d’ALAT d’alanine aminotransférase au cours de la première année de positivité, les enfants ont été répartis en groupes: ceux ayant des hypertransaminasémies ayant tous un VHC détectable. ARN et ceux avec des valeurs normales ALT patients, dont avaient et qui n’ont pas de virémie Tous les patients avec des niveaux de transaminases persistantes normales ont été observés après la disponibilité d’un test de dépistage du VHC Des patients avec hypertransaminasémie, ont été traités avec IFN pendant la période d’observation; Les caractéristiques des patients étudiés lors de la première observation sont résumées dans le tableau A l’inclusion, les patients traités, les patients non traités avec hypertransaminasémie et les patients non traités avec des taux normaux d’ALT étaient comparables en termes de l’âge, le sexe, les caractéristiques cliniques, la durée de l’infection par le VHC et la distribution des génotypes du VHC; Des différences significatives entre les groupes ont été trouvées pour la voie d’infection et la présence de virémie. Tous les patients sont restés asymptomatiques pendant toute la période d’observation, à l’exception des effets indésirables liés aux IFN chez les patients traités Aucun patient n’a présenté de décompensation hépatique. de l’albumine, rapport de normalisation international, α-foetoprotéine et hormones thyroïdiennes données non montrées

Tableau View largeDownload slideClinique et laboratoire des enfants atteints d’hépatite C chronique infection par le VHC à la première observationTable View largeTélécharger les lamesCliniques et caractéristiques des enfants infectés par le virus de l’hépatite C chronique infection par le VHC en première observationPersonnes traitées Sur la base des essais dans lesquels les patients ont été inclus les enfants avaient reçu l’IFN recombinant α-b MU / m fois par semaine pendant des mois, les enfants avaient reçu l’IFN recombinant α-a MU / m fois par semaine, avec des durées de mois en présence d’un génotype autre que b et de mois en présence Les principales caractéristiques des enfants traités, selon le type de traitement par IFN reçu, sont indiquées dans le tableau La durée médiane de la période d’observation était de plusieurs années, – ans Huit patients infectés par le génotype du VHC et infectés par le VHC avec un génotype e autre que celui qui n’a pas eu de réponse favorable à l’IFN a reçu un deuxième cycle d’IFN à l’âge moyen des années, – ans Seul le patient infecté par le génotype a-b du VHC a obtenu une réponse virologique soutenue. après le deuxième cycle de traitement par IFN était années range, – années

Tableau Vue détailléeDownload slideCaractéristiques des enfants atteints d’hépatite C chronique infectés par le VHC traités par IFNTable View largeTéléchargerCaractéristiques des enfants atteints d’hépatite C chronique infectés par le VHC qui ont été traités avec une réponse virologique soutenue par IFNA ont été observés chez% des enfants infectés par un autre génotype VHC que le génotype et en% des enfants infectés par le génotype P & lt du VHC; Parmi les patients traités par IFN α-lymphoblastoïde, les taux de réponse prolongée ne différaient pas significativement selon le génotype Aucune différence significative n’a été observée entre les patients ayant une réponse virologique soutenue et les non répondeurs pour les paramètres suivants: âge, sexe, voie d’infection, taux sérique d’ALT, Cinquante patients non traités avec hypertransaminasémie de base Cinquante patients non traités avec hypertransaminasémie basale ont été observés pendant une durée médiane de plusieurs années. Les taux de transaminases ont été normalisés et l’ARN du VHC a été éliminé chez les enfants infectés par le génotype VHC. une période médiane de la gamme des années, – ans et années gamme, – années, Ces patients ont continué à avoir des niveaux normaux de transaminase et l’absence de virémie pendant toute la période d’observation suivante durée médiane, années; intervalle, – ans Niveaux de transaminases normalisés sans clairance de la virémie chez les enfants% après une période médiane de plusieurs années, – ans Chez ces patients, le taux d’ALAT est resté normal pendant la période de suivi, durée médiane, années; intervalle, – années Les autres enfants ayant un% d’infection par le génotype du VHC présentaient des taux d’ALT anormalement élevés et un ARN du VHC détectable pendant toute la période d’observation, durée médiane, années; intervalle, – ans Patients non traités avec des taux normaux d’ALT au départ Vingt-cinq patients avec des taux normaux d’ALT au départ ont été observés pendant une période médiane de plusieurs années, – ans Parmi les enfants avec une virémie initiale,% ont maintenu leur statut pendant toute la période de suivi, et% avaient des valeurs d’ALT légèrement augmentées ou fluctuantes; Tous les enfants présentant des taux normaux de transaminases et l’absence de virémie ont conservé leur statut biochimique et virologique pendant toute la période d’observation. Statut biochimique et virologique chez les enfants traités et non traités à la fin de la période de suivi Tous les enfants sont restés -VHC positif durant toute la période d’observation À la fin de la période de suivi, les taux de clairance de l’ARN du VHC et de normalisation de l’ALAT étaient significativement plus élevés chez les enfants traités que chez les enfants non traités%; P & lt; Signes cliniques et biochimiques de l’auto-immunité Aucun des enfants porteurs d’auto-anticorps n’a satisfait aux critères de diagnostic de l’hépatite auto-immune Une réponse virologique soutenue a été obtenue chez les enfants LKM-positifs traités par IFN; aucun d’entre eux n’a développé d’hépatite auto-immune manifeste De plus, un phénomène sévère de Raynaud est survenu chez une fille au cours du cinquième mois de traitement par IFN, en l’absence de cryoglobulinémie et d’autres conditions associées au phénomène secondaire de Raynaud. manifestations extra-hépatiques de l’hépatite Évaluation chistologique Un total de patients âge médian, années [intervalle, – années]; durée médiane de l’infection par le VHC années [intervalle, – années] a subi une biopsie hépatique pour évaluer l’étendue des lésions hépatiques et guider la prise en charge et le traitement La biopsie hépatique a été réalisée chez les enfants traités ⩽ mois avant le début du traitement et chez les enfants non traités de la biopsie hépatique, tous les patients présentaient une virémie et une hypertransaminasémie, à l’exception d’une fille dont le taux de transaminases était normal. Le taux médian d’hépatite était compris entre -, et le stade médian de la fribrose était variable. ou ont été observés L’âge des patients au moment de la biopsie et la durée de l’infection par le VHC n’étaient pas corrélés avec la fibrose

Diapositive à la première biopsie pour les enfants infectés par le virus de l’hépatite C chronique pour lesquels le score de fibrose était disponibleTable View largeDownload slideStaging à la première biopsie pour les enfants atteints d’hépatite C chronique VHC pour lesquels le score de fibrose était disponibleL’analyse histologique a également révélé stéatose légère à modérée chez les enfants% Seuls les patients présentant une stéatose à la biopsie ont été infectés par le génotype du VHC, fréquemment associé à la stéatose chez l’adulte Analyse des échantillons de biopsie hépatique appariée La biopsie a été répétée plusieurs années après l’évaluation histologique initiale Une biopsie hépatique additionnelle a été réalisée pour confirmer une amélioration histologique chez des patients ayant une réponse prolongée ou pour réévaluer l’état de la maladie chez des patients présentant des taux sériques fluctuants de transaminases. Chez les patients présentant une réponse virologique soutenue, le taux d’hépatite s’est amélioré. , et le stade de la fibrose a diminué chez tous les enfants mais%, chez qui la fibrose n’a pas changé de score En revanche, chez les non-répondeurs, le taux d’hépatite s’est amélioré chez les enfants%; Dans le groupe des non-répondeurs qui avaient une fibrose qui s’aggravait, seul l’enfant obèse infecté par le génotype B du VHC présentait une cirrhose lors de la deuxième biopsie. a été réalisée des années après la première biopsie et des années après l’acquisition de l’infection par le VHC

Vue de la table large Télécharger des échantillons de biopsie appariés obtenus d’enfants infectés par le virus de l’hépatite C chronique, selon la réponse à la thérapie IFNTable View largeTélécharger Diapositive de spécimens de biopsie appariés obtenus d’enfants infectés par le virus de l’hépatite C chronique, selon la réponse au traitement par IFN

Discussion

La nécro-inflammation et la fibrose étaient également bénignes chez les enfants présentant des taux de transaminases normaux persistants. Il convient de noter que presque tous les enfants dont les taux d’enzymes hépatiques et la virémie sont normaux ont maintenu leur statut pendant la période de suivi. À cette étude, nous avons identifié un sous-groupe d’enfants qui, depuis qu’ils ont été observés pour la première fois, étaient positifs à l’anti-VHC et avaient des antécédents d’hypertransaminasémie. taux de transaminases normales et absence de virémie Il est probable que les anticorps anti-VHC chez ces patients étaient le signe d’une infection antérieure au VHC. Comme pour le groupe de patients non traités présentant une hypertransaminémie et une virémie initiales, le taux de clairance virale spontanée était inférieur à rapporté par Vogt et al % et Locasciulli et al % Cette divergence pourrait être liée à la ch particulière caractéristiques des patients inclus dans ces études: le premier comprenait des enfants ayant une infection post-transfusionnelle HCV sans preuve évidente d’hépatite chronique, et le second des patients évalués ayant une leucémie en rémission et un profil sérologique atypique pour l’infection par le VHC. Jusqu’à présent, aucun facteur prédictif y compris le génotype du VHC de la clairance virale spontanée a été identifié; Il est probable que des facteurs immunologiques génétiquement déterminés pourraient être impliqués. Dans la présente étude, les patients traités avaient un taux de clairance virologique soutenue significativement plus élevé que celui des enfants non traités; en particulier, cela s’est produit en présence de génotypes autres que le génotype Ces résultats confirment les effets favorables précédemment signalés du traitement par IFN Dans l’analyse de Jacobson et al , une réponse prolongée a été observée en% de patients traités et en% de Par rapport aux études incluses dans l’analyse de Jacobson et de ses collègues, notre étude a eu une période d’observation plus longue, tant pour les patients traités que non traités. Malgré la période de suivi post-traitement plus longue, chez nos patients, le taux de Cette divergence est probablement attribuable aux critères de réponse très stricts utilisés dans notre étude, dans lesquels des déterminations fréquentes du taux sérique d’ARN du VHC ont été effectuées. De plus, nos résultats ont confirmé que la fibrose peut s’améliorer après un traitement par IFN chez les enfants, en particulier s’il y a une clairance de l’ARN du VHC induite par le traitement Malgré les résultats prometteurs du traitement par l’IFN chez les enfants, à l’heure actuelle, tous les enfants avec CHC ne semblent pas être des candidats raisonnables pour une telle thérapie, parce que le traitement est cher et est associé à plusieurs effets indésirables; Enfin, chez la grande majorité des enfants non traités, aucune aggravation significative n’est généralement observée. Contrairement aux adultes atteints de CHC, des manifestations extra-hépatiques ont rarement été observées chez les enfants étudiés. Bien que la présence d’autoanticorps – en particulier les anticorps LKM – ait été associée à une maladie hépatique plus sévère et progressive , nos enfants LKM-positifs présentaient de faibles taux de fibrose et une réponse favorable au traitement par IFN . Le CHC chez l’enfant est morphologiquement doux dans la majorité des cas, mais il montre également que la progression de la fibrose est relativement lente et que la cirrhose est extrêmement rare. Contrairement à ce qui a été rapporté auparavant, aucune corrélation linéaire n’a été trouvée. En fait, parmi les enfants ayant un score de fibrose modéré, au moment de la première biopsie, D’autre part, le seul patient pour lequel la fibrose était absente avait une durée d’évolution de la maladie de plusieurs années. Par conséquent, la sévérité de la maladie hépatique ne semble pas dépendre de la durée de l’infection par le VHC; En conclusion, cette étude indique que le CHC acquis dans l’enfance est une maladie bénigne avec une progression lente de la fibrose. Malgré l’évolution bénigne de l’infection par le VHC dans la majorité des cas, la clairance spontanée de l’ARN du VHC sérique est faible. rarement observée Chez les enfants présentant une virémie persistante et une hypertransaminasémie, le traitement par IFN peut être efficace en présence de génotypes autres que le génotype, alors que les taux de réponse sont plus faibles chez les enfants infectés par le génotype. réponse chez les adultes atteints de CHC ; Des études préliminaires ont confirmé l’efficacité de ce traitement chez les enfants . Il est donc probable que, dans les années à venir, il sera utilisé pour les enfants atteints de CHC. À l’heure actuelle, il semble raisonnable de ne pas traiter tous les enfants. seulement ceux avec une maladie hépatique plus sévère et / ou avec des facteurs de réponse prédictifs positifs

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits