Les thérapies biologiques dans la polyarthrite rhumatoïde et le risque d’infections opportunistes: une méta-analyse

Les agents biologiques de la polyarthrite rhumatoïde sont associés à un risque important d’infections opportunistes, en particulier la tuberculose et les infections liées à l’herpèsvirus, en particulier dans les cas de longue maladie. Il n’existe aucune preuve convaincante d’un risque accru d’infections fongiques ou de pneumonie à Pneumocystis jirovecii.

Les agents biologiques sont de plus en plus utilisés pour traiter les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Nous avons cherché à examiner leur association avec des infections opportunistes OI, y compris fongiques, virales en mettant l’accent sur les infections herpétiques, la tuberculose et d’autres infections mycobactériennes Méthodes Nous avons recherché PubMed et EMBASE jusqu’en juin. Les analyses comprenaient des essais randomisés sur la PR comparant tout agent biologique approuvé à des témoins et rapportant le risque d’OI. Résultats Un total d’essais comprenant des patients recevant des agents biologiques et recevant un placebo ont été jugés admissibles. Les agents biologiques ont augmenté le risque d’OI mis en commun OPE odds ratio [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; I =%, ce qui entraîne des infections en excès par patient traité nombre nécessaire pour nuire, Un risque important a été noté pour mycobactérienne OU; % CI, -; I =, et OR virale,; % CI, -; I = infections Fait intéressant, aucune différence significative n’a été observée pour les infections fongiques invasives et superficielles; % CI, -, les infections fongiques invasives; -, pneumonie P jirovecii; -, virus varicelle-zona; -, ainsi que la mortalité globale attribuée aux IO; -Conclusions Parmi les patients atteints de PR, les agents biologiques sont associés à un risque faible mais significatif d’IO spécifiques. Cette augmentation est associée aux maladies mycobactériennes et ne semble pas affecter la mortalité globale. Les IO étant une complication relativement rare des agents biologiques, de grands registres sont nécessaires. identifier l’effet exact dans différents IO et comparer les différents agents biologiques

opportunistes, infections, arthrite rhumatoïde, biologie, méta-analyse Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde La polyarthrite rhumatoïde est sujette à l’infection, en raison de divers facteurs de l’hôte, ainsi que de plusieurs traitements La prédisposition liée à la maladie est principalement due aux aberrations dans la Dans l’ensemble, les infections graves documentées surviennent deux fois plus fréquemment chez les patients atteints de PR que chez les témoins appariés non RA Plusieurs études ont confirmé l’augmentation de la capacité de production de lymphocytes T. risque d’infections chez les patients atteints de PR traités avec des agents biologiques et études antérieures axées sur les infections bactériennes sévères nécessitant un traitement antimicrobien et / ou hospitalisation Parce que ces études n’incluaient pas l’impact des agents biologiques sur les IO infections opportunistes, nous avons examen et méta-analyse des essais randomisés comparant les agents biologiques avec les contrôles Tous les médicaments approuvés par le US Foo d et Drug Administration ont été inclus dans la revue, et les composés examinés incluaient l’abatacept, l’adalimumab, l’anakinra, le certolizumab pegol, l’étanercept, le golimumab, l’infliximab, le rituximab et le tocilizumab.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Sources de données et stratégie de recherche

Nous avons consulté les bases de données PubMed et EMBASE pour les essais randomisés dernier accès en juin, pour la littérature pertinente en anglais. Mots clés de recherche inclus «rhumatoïde ET arthrite», «randomisé», «infliximab OU étanercept OU adalimumab OU certolizumab OU golimumab OU anakinra OU abatacept OU tocilizumab OU rituximab “pour les deux bases de données Une recherche manuelle supplémentaire des listes de référence des études admissibles complétait la recherche initiale

Sélection d’étude

Un essai randomisé d’un agent biologique était considéré comme éligible s’il remplissait toutes les conditions suivantes: a patients randomisés atteints de PR, b agents biologiques approuvés par la Food and Drug Administration pour le traitement de la PR, c comparer l’effet d’un agent biologique avec d’un médicament de contrôle, et, d ont fourni des données de sécurité pour calculer ≥ le résultat d’intérêt Le groupe témoin comprenait soit un placebo, soit des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie / thérapie conventionnelle Corticostéroïdes à faible dose & lt; Des mg équivalents à la prednisolone ont été autorisés dans tous les groupes. Une étude a été considérée inéligible si elle ne contenait aucune donnée sur les IO; comparé différents dosages, schémas ou voies du même agent biologique; agents biologiques randomisés; Deux examinateurs ISK et PDZ ont examiné indépendamment les titres et les résumés pour déterminer l’admissibilité. Le texte intégral des articles sélectionnés a été récupéré et évalué indépendamment par les mêmes évaluateurs. Tous les désaccords ont été discutés et résolus par consensus. Le résultat principal était tous les IO survenus. Pendant la période de randomisation Par cohérence, nous avons étudié le spectre des IOs décrits par Ford et Peyrin-Biroulet dans leur étude évaluant l’impact de ces agents chez les patients atteints d’une maladie intestinale inflammatoire, centrée sur les infections associées à des défauts d’immunité cellulaire [, ], tels que les infections mycobactériennes, herpétiques et fongiques. Les résultats secondaires incluaient les infections mycobactériennes Mycobacterium tuberculosis et les mycobactéries non tuberculeuses; des infections liées à l’herpèsvirus, telles que le virus de l’herpès simplex, le virus Epstein-Barr EBV, le cytomégalovirus et le virus varicelle-zona VZV; et les infections fongiques avec la pneumonie à Pneumocystis jirovecii analysées séparément La mort attribuée à un IO était également un résultat secondaire

Extraction de données et évaluation de la qualité

Nous avons indépendamment extrait les données pertinentes, y compris les populations randomisées, les interventions, les résultats d’intérêt et les données de qualité Nous avons défini les modérateurs potentiels des résultats suivants: durée de RA, durée de l’étude à court terme [& lt; semaines] ou à long terme [≥ semaines], mode d’action médicamenteux inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) vs non anti-TNF et exposition antérieure aux anti-TNF avant l’inscription. Sur la base de la durée moyenne de la maladie classés en groupes, à savoir, l’apparition de la maladie & lt; années ou “early” , – years, ou & gt; années avant l’inscription La qualité de l’étude individuelle a été évaluée en fonction des éléments suivants: type de milieu multicentrique ou centre unique, rapport de l’approbation du conseil d’établissement et consentement éclairé, dissimulation de l’allocation décrite ou non, double insu, analyse intention de traiter vs par protocole et rapports des abandonsLe classement des évaluations, du développement et de l’évaluation des classifications, accessible à l’adresse http://www.gradeworkinggroup.org/publications/JCE_serieshtm, a été utilisé pour évaluer la qualité de la preuve pour chacun de nos résultats d’intérêt primaire et secondaire La cote «haute qualité» pour les données probantes signifie que nous sommes confiants que nos estimations représentent l’effet réel, contrairement à la cote «très faible qualité», ce qui signifie que l’effet réel peut différer considérablement de nos estimations. initialement classé comme «élevé», mais peut être déclassé pour les limites, n amely, risque de biais, incohérence, indirectivité, imprécision et biais de publication

Synthèse des données et analyse

StataCorp a été utilisé pour l’analyse des données Nous avons utilisé la méthode Peto pour calculer les odds ratios et les intervalles de confiance en% CIs Ce choix a été fait sur le principe que la méthode Peto est la moins biaisée pour les événements rares & lt;% Nous avons effectué une analyse de sensibilité en utilisant le Mantel-Haenszel OU sans correction de continuité Pour estimer la précision des effets, nous avons utilisé la taille d’information optimale, comme décrit ailleurs L’hétérogénéité a été estimée en utilisant le test Cochran Q et la Le biais de publication a été évalué en inspectant les diagrammes en entonnoir et en calculant le test d’Egger Pour l’analyse en sous-groupes, nous avons signalé une interaction P value Enfin, nous avons utilisé la taille de l’effet et le taux d’événements témoins pour calculer le nombre nécessaire pour nuire à NNH pour notre résultat primaire tous les IOs Évidemment, plus le NNH est grand, plus la sécurité relative de ces médicaments pour les IO est élevée

RÉSULTATS

Les recherches initiales de PubMed et d’EMBASE recherchent des publications non dupliquées cialis. Données supplémentaires; organigramme Un total de publications a été exclu après lecture du titre et de l’abstract et publication des publications en texte intégral pour évaluation détaillée. Vingt publications ont été exclues en plus des raisons présentées dans les données supplémentaires Les articles restants ont été jugés éligibles pour l’analyse et une recherche manuelle des listes de référence Ajout d’articles supplémentaires Cinq articles ont été associés à des études plus récentes qui ont rapporté des études de chevauchement des données de suivi, laissant un total d’études éligibles codées à partir de références, avec une étude fournissant des données randomisées sur les agents biologiques. Les études admissibles sont fournies à l’annexe. Études admissibles résumées dans Données complémentaires données fournies sur les patients recevant des agents biologiques et recevant un contrôle. Chez les bras témoins, l’âge moyen variait de à des années médianes, années La proportion de patientes variait de% à% médiane,% La majorité des études patients inclus avec une durée moyenne de RA – années d’études; % avec le reste se référant à la première RA & lt; études d’années; % ou RA durée & gt; études d’années; % Une étude n’a pas rapporté la durée de la PR complète des données d’études disponibles sur demande Les inhibiteurs anti-TNF ont été randomisés chez des patients, y compris des études sur des études sur l’infliximab; patients, études d’étanercept; patients, études sur l’adalimumab; patients, études de certolizumab; les patients et les études sur le golimumab; Patients Des composés biologiques non anti-TNF ont été randomisés chez des patients étudiés, incluant des études sur des études d’anakinra; patients, études sur l’abatacept; patients, études sur le tocilizumab; patients et des études sur le rituximab; Patients Les bras témoins étaient principalement du méthotrexate selon les études; La durée médiane de suivi était de plusieurs semaines, – semaines

Qualité des études individuelles

Les données de qualité sont présentées en annexe. Données supplémentaires La majorité des études ont été jugées de haute qualité selon les critères détaillés dans la section sur les méthodes. Plus particulièrement, parmi les études admissibles,% étaient à double insu, de% inclus l’analyse en intention de traiter, % des abandons signalés, et% ont fourni l’approbation du conseil d’examen institutionnel et le consentement éclairé La plupart des essais de; % étaient multicentriques; dissimulation d’allocation a été fourni dans des études% et n’était pas clair en%

Résumé des effets

Un total de cas d’infections opportunistes ont été signalés dans les études, parmi les agents biologiques et parmi les contrôles. Les preuves de qualité élevée des agents biologiques sont associées à un risque accru d’infections IO Globalement, les patients recevant des agents biologiques étaient plus susceptibles de développer des IO que les patients témoins. ,; % CI, -; NNH, [Figure] Cet effet correspond à un excès d’IO par patient traité avec des agents biologiques. Il n’y avait aucune preuve d’effets de petite étude. Biais d’Egger; P = pour cette association Une analyse de sensibilité a été effectuée après exclusion des paramètres de faible qualité, et les effets n’ont pas varié Tableau, Effets de la qualité de l’étude Sommaire des résultats Analyse des résultats Effets combinés et évaluation des résultats probants Nombre d’études statistique; P Valeur I,% Évaluation GRADE Tous les IO Toutes les études -; Haut Études monocentriques exclues -; IRB / IC à la fois fourni -; Dissimulation d’attribution fournie -; Dissimulation d’allocation peu claire -; Double aveuglement -; Analyse ITT -; Signaler les abandons -; Analyse de sous-groupe Médicaments anti-TNF -; Non-anti-TNF -; Early RA -; RA établi -; RA tardive -; Étude à court terme -; Étude intermédiaire ou à long terme -; TNF antérieur non exposé -; TNF antérieur exposé -; Résultats secondaires OI mycobactériens -; Haut Tous les IO viraux -; Modéré VZV -; Faible Tous les IO fongiques -; Infections fongiques invasives modérées -; Modéré Pneumonie à Pneumocystis jirovecii -, modérée Mortalité attribuée -; Résultats modérés Nombre d’études Nombre d’études Effet combiné OU% CI Q statistique; P Valeur I,% Évaluation GRADE Tous les IO Toutes les études -; Haut Études monocentriques exclues -; IRB / IC à la fois fourni -; Dissimulation d’attribution fournie -; Dissimulation d’allocation peu claire -; Double aveuglement -; Analyse ITT -; Signaler les abandons -; Analyse de sous-groupe Médicaments anti-TNF -; Non-anti-TNF -; Early RA -; RA établi -; RA tardive -; Étude à court terme -; Étude intermédiaire ou à long terme -; TNF antérieur non exposé -; TNF antérieur exposé -; Résultats secondaires OI mycobactériens -; Haut Tous les IO viraux -; Modéré VZV -; Faible Tous les IO fongiques -; Infections fongiques invasives modérées -; Modéré Pneumonie à Pneumocystis jirovecii -, modérée Mortalité attribuée -; Abréviations modérées: IC, intervalle de confiance; GRADE, Classification des évaluations, développement et évaluation des recommandations; IC, consentement éclairé; CISR, comité d’examen institutionnel; ITT, intention de traiter; OI, infection opportuniste; OU, odds ratio; RA, polyarthrite rhumatoïde; TNF, facteur de nécrose tumorale; VZV, virus de la varicelle et du zonaFigure Voir en grandDisque de téléchargement Tracé forestier d’études incluses, stratifié par agent biologique Le symbole de diamant ouvert représente l’effet combiné sur les infections opportunistes Abréviations: CI, intervalle de confiance; OR, odds ratio La ligne en pointillé indique l’estimation ponctuelle combinée Voir les données supplémentaires pour les informations de référence complètesFigure Vue largeDownload slideForest d’études incluses, stratifié par agent biologique Open diamond symbol bottom représente l’effet combiné sur les infections opportunistes Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio La ligne en pointillé indique l’estimation ponctuelle combinée. Voir les données supplémentaires pour des informations de référence complètes sur l’étude.

Les II viraux Les effets groupés et les analyses de sous-groupes sont présentés dans le tableau. Plus précisément, l’utilisation d’agents biologiques était associée à un risque accru d’infections mycobactériennes. % CI, -; I = et tous les IO viraux OU; % CI, -; I =, par opposition à toutes les infections fongiques OU; % CI, -, infections fongiques invasives OU; % CI, -, P jirovecii pneumonie OU,; % IC, -, et infections à VZV OU; % CI, -, pour lequel les différences n’ont pas atteint la signification statistique Le résumé GRADE des résultats est présenté dans le tableau La note GRADE des résultats d’intérêt est présentée analytiquement dans Données supplémentaires Les associations n’ont pas changé dans l’analyse de sensibilité. les effets des agents biologiques comparés au placebo ou aux médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie Résultats Effet relatif OU; % IC Nombre de participants Nombre d’études Qualité de la preuve GRADE Tous les IO – Higha, b, c, d OI mycobactériennes – Higha, b Toutes les infections virales – Modératée, b, c OI VZV – Faible, c Toutes les IO fongiques – Modéréeb Fongique invasive infections – Modéréb Pneumonie à Pneumocystis jirovecii – Modéréeb Mortalité attribuée – Modéréeb Résultats Effet relatif OR; % IC Nombre de participants Nombre d’études Qualité de la preuve GRADE Tous les IO – Higha, b, c, d OI mycobactériennes – Higha, b Toutes les infections virales – Modératée, b, c OI VZV – Faible, c Toutes les IO fongiques – Modéréeb Fongique invasive infections – Modéréb Pneumonie à Pneumocystis jirovecii – Modéréeb Mortalité attribuée – Modéréeb Abréviations: IC, intervalle de confiance; GRADE, Classification des évaluations, développement et évaluation des recommandations; OI, infection opportuniste; OU, odds ratio; VZV, varicella-zoster virusa Amélioré par catégorie en raison d’un effet important environ b dégradé par catégorie; Diminution par catégorie en raison d’importantes différences entre les sous-groupes en fonction de la durée de la polyarthrite rhumatoïde. Améliorée par catégorie parce que la confusion des facteurs de risque résiduels augmente la durée de l’exposition au médicament. le contraire est arrivé; L’augmentation de l’exposition a réduit l’effet démontré. Cette augmentation des infections mycobactériennes était due à la tuberculose. Dans toutes les études, il y avait des cas de tuberculose chez les patients recevant un agent biologique et dans le groupe témoin, mais seulement chez les patients mycobactériens non tuberculeux. , et il avait une infection à Mycobacterium avium-intracellulare Un total de cas d’infections liées à l’herpèsvirus chez les agents biologiques et chez les témoins ont été rapportés, la majorité étant causée par le VZV chez les agents biologiques et chez les témoins. La présentation clinique de la seule infection à EBV était une mononucléose aiguë. Elle est survenue dans le groupe des agents biologiques et a entraîné la mort du patient due au syndrome hémophagocytaire associé à l’EBV. Les infections virales restantes étaient dues au HSV. différence dans les infections fongiques n’a pas atteint signification statistique Il y avait des infections fongiques invasives IFI, excluant la pneumonie à P. jirovecii, chez les patients recevant des agents biologiques et dans le groupe témoin Dans les groupes d’agents biologiques, il y avait des cas d’aspergillose invasive, d’histoplasmose et de coccidioidomycose. à Cryptococcus spp. Huit cas de pneumonie à P. jirovecii ont été signalés chez des patients recevant des agents biologiques et chez des sujets témoins. Dans l’analyse de sous-groupe, l’effet combiné des anti-TNF était significatif pour les infections opportunistes; % CI, -; I =, par opposition aux agents non anti-TNF OU; % CI, – Cependant, la comparaison des effets n’était pas significative. P interaction = Fait intéressant, les agents biologiques étaient associés à un risque accru d’IO dans les études ayant une durée médiane de RA & gt; années OU,; % IC, – ainsi que ceux avec une durée médiane de – années OU,; % IC, – L’effet n’était pas significatif au début de la PR OU; % CI, -; I = La comparaison des effets entre les études avec une médiane RA durée & gt; années et études de PR début ont montré une différence significative P interaction =, par opposition à la comparaison des études dans la PR précoce avec des études de la RA laser – interaction P années = Ces différences suggèrent que le risque d’IO due aux agents biologiques est amplifié depuis longtemps l’effet combiné était significativement plus élevé dans les études à court terme OU; % CI, -; I = comparé à des études à moyen ou à long terme OU; % CI, -; Interaction P = Pour des raisons cliniques, cette différence peut signifier que les IO sont des événements précoces après le début du traitement biologique. Une différence qui n’a pas atteint la signification statistique a été notée chez les patients sans exposition préalable aux agents anti-TNF. % CI, -; I = comparé à ceux ayant déjà été exposés à des agents anti-TNF; % CI, -; P interaction =

Il n’y avait pas de différence dans la mortalité associée à l’IO. Il y avait des décès liés à l’IO chez les patients recevant des agents biologiques par rapport aux témoins OU; Les décès liés à l’IO ont été attribués à un cas de syndrome hémophagocytaire lié à l’EBV, à des cas de tuberculose et à un cas de réactivation du VZV compliqué par un sepsis dû à Staphylococcus aureus. Le seul décès lié à l’IO chez un patient pneumonie jirovecii Lorsque nous avons évalué la tendance au fil du temps, dans la méta-analyse cumulative stratifiée par année, nous avons constaté que l’effet des agents biologiques est significatif que lorsque les études sont ajoutées. en Figure Vue largeTélécharger la diapositive Méta-analyse cumulative pour les infections opportunistes OI L’effet des agents biologiques sur OI devient significatif après l’inclusion des études publiées dans, après quoi la taille de l’effet diminue régulièrement Abréviations: CI, intervalle de confiance; OR, odds ratio Voir les données supplémentaires pour les informations de référence complèteFigure View largeTélécharger la diapositiveMétalanalyse cumulative pour les infections opportunistes OI L’effet des agents biologiques sur OI devient significatif après l’inclusion des études publiées, après quoi la taille de l’effet décline systématiquement Abréviations: CI, confidence intervalle; OU, odds ratio Voir les données supplémentaires pour des informations de référence complètes sur l’étude

DISCUSSION

Les patients atteints de PR ont été inclus dans notre revue, ce qui rend notre population plus homogène que pour les autres rapports analysant des patients regroupés atteints de plusieurs maladies . Le risque d’IO était plus élevé chez les patients une PR longue durée, suggérant que l’augmentation de la durée de la maladie amplifie le risque d’IO Les mécanismes exacts de prédisposition à l’infection n’ont pas été entièrement élucidés Globalement, l’augmentation des IO chez les patients atteints de PR ancienne peut être due à une immunosuppression par maladie. Les estimations poolées des IO étaient significativement plus élevées pour les essais à court et à long terme, ce qui suggère que le risque est principalement confiné tôt après le début du traitement. Des changements similaires dans les risques d’infection au cours du temps ont été observés et randomisés. essais contrôlés Cela pourrait être secondaire à l’abandon sélectif des patients à haut risque ou à des changements dans leur état clinique. Nous avons confirmé l’importance de la tuberculose comme IO chez les patients recevant des agents biologiques L’association entre les agents biologiques et la tuberculose est devenue évidente au début du développement de ces agents . Fait intéressant, dans notre méta-analyse, le risque global d’augmentation des IO est devenu significatif avec l’inclusion d’études publiées pendant ou avant et le risque de tuberculose. avec l’inclusion d’études publiées pendant ou avant La diminution de l’incidence des infections opportunistes constatée dans les études plus récentes peut suggérer une sensibilisation accrue aux complications infectieuses, la sélection des patients à faible risque dans les essais, ou que le nouveau non-anti -Les médicaments TNF ont un risque plus faible pour les IO dans les essais sur les agents biologiques non anti-TNF aucun cas de tubercule Les patients atteints de PR ont probablement un risque plus élevé d’infections herpétiques , et plusieurs registres post-commercialisation ont signalé un risque accru de développer des infections cutanées au zona chez les patients recevant des anti-TNF et une vaccination suggérée contre le zona avant le début du traitement par ces agents. ,] Dans une méta-analyse il y avait seulement une suggestion que les anticorps monoclonaux anti-TNF pourraient être associés à un risque accru de zona, mais ce risque n’a pas atteint la signification statistique Dans notre étude, nous n’avons pas confirmé un risque accru de zona De même, la pneumonie à P. jirovecii n’a pas différé significativement entre les patients recevant des agents biologiques ou des groupes témoins. Comme les autres infections discutées ci-dessus, les patients atteints de PR ont une prédisposition accrue aux infections, y compris la pneumonie à P. , et les corticostéroïdes, même à doses modérées, et le méthotrexate peuvent augmenter l’incidence de l’infe ction Aucune différence dans les taux de pneumonie à P. jirovecii n’a été observée entre les agents biologiques et les groupes témoins, suggérant probablement que les patients atteints de PR sont sensibles à la pneumonie à P. pneumoniae quel que soit le type de traitement. et la mortalité impliquait une association avec la thérapie biologique, même si les effets n’atteignaient pas la signification statistique Le manque de pouvoir est préoccupant, et l’absence d’association significative ne doit pas être considérée comme une preuve de non différence. Une méta-analyse récente aborde le risque d’IO La NNH de cette étude était, notamment, semblable à la nôtre. Des études antérieures ont évalué l’impact des agents biologiques dans les infections graves , mais ne se sont pas concentrés sur les IO Une méta-analyse [ ] a montré un risque accru d’infections graves chez les patients atteints de PR traités avec des thérapies d’anticorps anti-TNF, et le NNH était à Période de traitement de plusieurs mois Les infections pulmonaires, cutanées et des tissus mous étaient parmi les infections les plus courantes [,,] Un rapport de registre traitait des IO mais incluait uniquement des receveurs d’anti-TNF augmentation du taux d’incidence; % CI, -, mais le résultat n’a pas atteint la signification statistiqueEn conclusion, les agents biologiques sont des médicaments sûrs pour le traitement de la PR en ce qui concerne le développement d’IO, qui sont des événements rares, et l’utilisation de ces agents ne semble pas affecter le taux de mortalité global associé aux IO Dans l’ensemble, les patients recevant des agents biologiques semblent plus susceptibles de développer des IO que les patients témoins, et l’utilisation d’agents biologiques est associée à un risque accru d’IO mycobactériennes et virales; Pour les infections fongiques, la pneumonie à P. jirovecii et les infections par le VZV, les différences n’ont pas atteint la signification statistique. De grands registres sont nécessaires pour surveiller et approfondir les tendances de ces complications rares.

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués