L’argument contre l’utilisation de cultures quantitatives dans les essais cliniques et pour la prise en charge de la pneumonie sous ventilation assistée

Des cultures quantitatives ont été proposées comme le moyen le plus précis d’établir la présence d’une pneumonie associée à la VAP et de définir le pathogène étiologique acheter en ligne. Bien que le diagnostic clinique de VAP ait été beaucoup décrié, il peut être très précis, notamment s’il est objectivement défini Infection pulmonaire clinique Score et si le score comprend une coloration de Gram d’un échantillon des voies respiratoires inférieures Après le diagnostic clinique de la PVA, une culture est nécessaire pour identifier le pathogène étiologique, mais cette culture n’a pas besoin d’être quantitative ou bronchoscopique. Le diagnostic basé sur le diagnostic peut ne pas être plus précis que le diagnostic clinique, et les cultures quantitatives présentent un certain nombre de limites méthodologiques pouvant entraîner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs Enfin, un certain nombre d’études suggèrent que la gestion clinique sans et que les résultats, tels que la mortalité et le changement des antibiotiques à un Dans les essais cliniques, la prise en charge de cultures non quantitatives d’un échantillon d’aspiration trachéale peut être préférable. Le recours à des cultures quantitatives peut compliquer l’enrôlement et assurera que seul un sous-groupe de patients atteints de PAV est étudié en raison de le taux de résultats quantitatifs faussement négatifs des cultures quantitatives, en particulier chez les patients traités avec des antibiotiques avant l’obtention des échantillons

Dans la conduite des essais cliniques de traitement de la pneumonie ventilatoire associée à la PAV, il est essentiel de n’inscrire que les patients porteurs de la maladie et d’identifier si possible le pathogène étiologique. Le diagnostic clinique de PAV est très sensible mais rarement spécifique. les patients avec les résultats cliniques de PVA peuvent avoir une étiologie non infectieuse pour leur nouvel infiltrat pulmonaire et les résultats associés Des études plus anciennes ont rapporté que jusqu’à deux tiers de tous les patients qui répondent au diagnostic clinique de PAV peuvent ne pas répondre aux critères microbiologiques d’infection [, Les lignes directrices de l’American Thoracic Society et de l’Infectious Diseases Society of America décrivaient cette controverse, tentaient de combiner les caractéristiques des deux approches pour guider la gestion des PVA, et suggéraient des façons d’utiliser l’une ou l’autre méthode . associés à la PVA chez les patients qui reçoivent une antibiothérapie empirique retardée et inappropriée, en pratique clinique. Dans la conduite des essais cliniques, cette question doit être considérée, étant entendu que la pression pour traiter la PVA potentielle peut signifier que certains patients seront traités avec des antibiotiques lorsqu’ils ne sont pas nécessaires et que de nombreux patients atteints de PVA peuvent avoir d’autres infections simultanées, par exemple, une sinusite et une infection du cathéter veineux central; Pour toutes ces raisons, certains chercheurs ont proposé que, lorsque la PAV est soupçonnée, le patient devrait avoir un échantillon de sécrétion des voies respiratoires inférieures obtenu par un brossage protégé par bronchoscopie. , lavage bronchoalvéolaire, brosse ou lavage aveugle, ou aspiration endotrachéale et culture quantitative; les résultats sont ensuite utilisés pour définir à la fois la présence de pneumonie et le pathogène étiologique Cependant, les cultures quantitatives ont également des limites, et il est incertain si les décisions basées sur ces données peuvent conduire à une meilleure inclusion dans les essais cliniques. En outre, dans la mesure où les méthodes quantitatives conduisent à des résultats faussement négatifs, une constatation fréquente chez les patients recevant un traitement antibiotique avant l’obtention d’échantillons de sécrétion, l’utilisation de cultures quantitatives pour l’enrôlement s’assurer que seul un sous-ensemble de patients atteints de PAV sera étudié

Diagnostic clinique de VAP

En outre, si le CPIS était ⩽, aucun patient n’a satisfait à la définition microbiologique de la pneumonie Ainsi, l’utilisation d’un CPIS & gt; comme la définition clinique de la pneumonie, avait une sensibilité de% et une spécificité et une valeur prédictive positive de% D’autres études ont corroboré la valeur du CPIS pour diagnostiquer VAP Tableau Une étude basée sur la biopsie pulmonaire postmortem a révélé que le CPIS avait une sensibilité de% et une spécificité de% , alors qu’une autre étude révélait une précision diagnostique plus élevée, avec une sensibilité de% et une spécificité de% Bien que de nombreux médecins ne calculent pas systématiquement le CPIS, le score agrégé est très similaire à un clinicien Les données disponibles suggèrent que le diagnostic clinique de VAP peut ne pas être inexact. Toutes les études récentes n’ont pas corroboré une telle précision pour le CPIS, et sa valeur peut être plus limitée chez les patients traumatisés. Des études récentes ont utilisé un système de notation clinique modifié, parce que la méthode de Pugin et al ne pouvait pas être appliquée de façon routinière en raison de l’indisponibilité de tra culture d’aspiration au moment de l’évaluation clinique initiale, aux soins infirmiers de l’unité de soins intensifs qui n’enregistrent pas le volume des expectorations, ou au laboratoire ne mesurant pas les formes de globules blancs. En outre, certaines études ont calculé le CPIS rétrospectivement, ce qui peut être moins précis que lorsque les données sont collectées de manière prospective La reproductibilité du score a également été mise en doute Dans une étude, les observateurs ont calculé le score, mais certains calculs ont été effectués rétrospectivement Les chercheurs ont trouvé que la variabilité interobservateur était un grand score κ pour le niveau d’accord. Cette variabilité était souvent le résultat d’ambiguïtés dans le système de notation ou de données manquantes. Il est difficile de comprendre une telle variabilité, car la plupart des données sont objectives et la quantité variable subjective de sécrétions a été omise de l’analyse. pas élevé sans données microbiologiques, mais peut être amélioré si un échantillon fiable des voies respiratoires inférieures est obtenu et étudié avec soin en utilisant la coloration de Gram Dans une étude impliquant des patients, dont la PAV avait été diagnostiquée par des critères quantitatifs de BAL, les chercheurs ont utilisé un ECIP modifié qui ne contenait aucune donnée microbiologique; bien que la sensibilité soit de%, la spécificité était seulement de Flanagan et al a comparé le CPIS avec des données de lavage pulmonaire non bronchoscopique dans une population de patients; avec l’utilisation d’un score de diagnostiquer la pneumonie, la sensibilité était%, la spécificité était%, la valeur prédictive positive était%, et la valeur prédictive négative était% Pourquoi le CPIS a si bien performé dans cette étude n’est pas clair, parce que le score modifié En revanche, Fartoukh et al ont trouvé que le CPIS modifié était faiblement corrélé avec un diagnostic de VAP basé sur la culture d’échantillons de liquide de BAL, sauf si la coloration de Gram des sécrétions respiratoires était incluse. dans le score Dans cette étude, des patients avaient une pneumonie confirmée par culture d’échantillons de liquide de BAL, et le CPIS moyen sans utilisation de l’information bactériologique pour ceux avec VAP confirmée était, comparé à ceux sans VAP P = Cependant, lorsque la coloration de Gram d’un L’échantillon de liquide de BAL a été ajouté au CPIS moyen, le score de PAV confirmé a été comparé à celui des patients sans VAP P & lt; Un groupe de chercheurs français a confirmé la valeur de l’information microbiologique pour améliorer la précision du CPIS Lorsque le score a été calculé sans données microbiologiques le jour chez les patients ayant eu une évaluation bronchoscopique au moment de la suspicion de pneumonie, le résultat était similaire chez les patients sans pneumonie vs Cependant, les valeurs étaient significativement différentes le jour où les données microbiologiques ont été ajoutées vs; P & lt; , et ces résultats avaient une sensibilité de% et une valeur prédictive négative de% Il reste à déterminer si un degré similaire de précision peut être obtenu en utilisant la coloration de Gram d’un échantillon d’aspiration trachéale, permettant ainsi un diagnostic précis sans cultures quantitatives ou invasive. méthodes d’obtention des échantillons En plus de sa valeur dans le diagnostic de la PAV, le CPIS peut aider le clinicien à évaluer la réponse clinique au traitement et à déterminer la durée appropriée du traitement. Dans une étude, les chercheurs ont trouvé que la durée du traitement était directement corrélée. ; avec le CPIS au moment du diagnostic de pneumonie Dans une étude de Luna et al , le CPIS, calculé prospectivement et utilisé en série au cours de la PVA, a diminué chez les patients qui ont survécu mais pas chez ceux qui n’en ont pas reflétant ainsi l’évolution clinique de la pneumonie Ainsi, les valeurs initiales du CPIS peuvent aider à guider la durée du traitement, et des mesures en série du CPIS pourraient être utilisées pour définir la nécessité d’une modification des antibiotiques au cours de la thérapie.

Diagnostic quantitatif du diagnostic VAP versus diagnostic clinique associé à une culture d’aspiration trachéale

À cette fin, certains chercheurs ont utilisé la biopsie pulmonaire post-mortem et la culture. Marquette et al ont réalisé des cultures quantitatives prospectives pour les patients Les auteurs ont corrélé les résultats des tests de PSB, de BAL et d’échantillons d’aspiration endotrachéale prélevés dans les jours précédant la mort aux résultats d’autopsie d’échantillons de poumons centraux et périphériques et ont rapporté que non. Kirtland et al ont réalisé des études d’autopsie avec des échantillons de biopsie pulmonaire périphérique chez des patients et ont trouvé qu’aucune méthode diagnostique quantitative n’avait une valeur prédictive positive élevée pour la PAV, mais que la trachée était trachéale. échantillons d’aspiration étaient% sensibles pour definin De plus, la découverte d’un échantillon de liquide de LBA stérile présentait une valeur prédictive positive de +% pour une culture pulmonaire stérile. Ainsi, un échantillon de liquide de BAL stérile peut exclure une pneumonie, alors qu’un résultat de culture d’aspiration trachéale positive peut identifier le pathogène étiologique probableD’autres études ont confirmé la valeur des échantillons d’aspiration trachéale pour identifier le pathogène étiologique chez les patients atteints de PAV En général, les échantillons d’aspiration trachéale, étudiés qualitativement, échoueront rarement à développer un organisme qui peut être trouvé dans le tissu pulmonaire ou par bronchoscopie Cependant, l’utilisation d’échantillons d’aspiration trachéale quantitative peut améliorer la spécificité de la culture trachéale en définissant les organismes susceptibles d’être la cause de la pneumonie. Dans plusieurs études, la sensibilité des échantillons d’aspiration trachéale quantitative, avec un cutoff de × organismes / mL, a été de% pour l’identification d’un agent pathogène étiologique – résultats souvent comparables à la bronchoscopie Dans une étude de VAP chez des patients chirurgicaux, des cultures quantitatives des deux échantillons d’aspiration trachéale × des unités formant des colonies [cfu] / mL et des échantillons de liquide de BAL × cfu / mL étaient relativement sensibles pour identifier l’étiologie Dans une autre étude impliquant des patients chirurgicaux, les échantillons d’aspiration trachéale avaient une sensibilité de% et une spécificité de% avec l’utilisation d’un seuil de × cfu / mL; Cependant, fréquemment, la culture d’échantillons aspachiques trachéaux récupérait des organismes à des concentrations seuils lorsque la culture d’échantillons de PSB ne le faisait pas. Chez les patients non répondeurs ayant reçu une antibiothérapie pendant au moins h, le résultat de la culture d’un échantillon trachéal était positif. plusieurs patients, mais le résultat de l’examen bronchoscopique ne l’était pas, et les auteurs ont suggéré que certains des résultats bronchoscopiques pouvaient être faussement négatifs Bien que des études aient montré une sensibilité élevée des échantillons d’aspiration trachéale quantitative, la spécificité était aussi faible que% à un seuil de × cfu / mL mais augmenté aux dépens de la sensibilité si un seuil de × cfu / mL a été utilisé Ainsi, si des critères cliniques, tels que ceux du CPIS, sont utilisés dans les essais cliniques pour définir la présence de pneumonie et Pour commencer le traitement, des données microbiologiques peuvent être obtenues à partir de l’examen d’échantillons d’aspiration trachéale. Ces échantillons n’ont pas besoin d’être cultivés quantitativement Le but est d’atteindre une sensibilité maximale, mais la quantification peut améliorer leur spécificité, en fonction du seuil choisi. Les échantillons d’aspiration trachéale sont certainement suffisants pour définir le pathogène étiologique, et des échantillons bronchoscopiques invasifs ne sont pas nécessaires Bien qu’il soit probable que tous les Les prélèvements trachéaux peuvent être utilisés dans un essai clinique pour guider la thérapie de désescalation, excluant la possibilité d’un organisme causant la pneumonie. présence de pathogènes multirésistants si les cultures ne montrent pas de tels organismes

Limites méthodologiques des cultures quantitatives

s ont été rapportés chez des patients recevant une ventilation mécanique prolongée, souvent colonisés à des concentrations bactériennes élevées dans une étude impliquant des patients recevant une ventilation mécanique à long terme non suspectée de pneumonie, des lobes à partir desquels des échantillons de liquide d’échantillon ont été prélevés et testé Dans un essai clinique, un résultat de culture quantitative faussement négatif pourrait signifier que certains patients atteints de PAV, qui devraient être étudiés, ne seront pas admissibles à l’inclusion. possible, car de nombreux patients suspects reçoivent une antibiothérapie, ce qui peut entraîner des résultats faussement négatifs. Bien que ce soit une préoccupation commune, il peut être moins important si le patient a reçu le même traitement pendant au moins h avant les échantillons diagnostiques. sont obtenus Dans ce contexte, les résultats de la culture quantitative peuvent être positifs et montrer un organisme pharmacorésistant, même s’il semble probable y que les mêmes données pourraient être obtenues à partir d’une culture d’aspiration endotrachéale non quantitative Si, toutefois, le patient a subi un changement d’antibiotique avant d’avoir des échantillons obtenus pour l’analyse quantitative, la sensibilité des méthodes invasives peut être aussi faible que% peu fiable, alors qu’un échantillon non quantitatif pourrait encore identifier le pathogène étiologique En plus des antibiotiques, il existe d’autres facteurs qui pourraient faussement fausser le résultat d’un échantillon quantitatif. Par exemple, les méthodes quantitatives reposent sur l’idée qu’il existe un seuil bactériologique ou une concentration bactérienne en dessous de laquelle l’infection est absente Cependant, ce concept peut être biologiquement invraisemblable parce que l’infection est sur un continuum microbiologique; ainsi, un échantillon prélevé dans une zone d’infection précoce peut avoir des organismes présents en dessous du seuil, alors qu’un échantillon prélevé dans une zone d’infection plus avancée peut avoir plus d’organismes présents. Plusieurs études ont suggéré que la PAV est sur un continuum histologique et bactériologique. Dans un modèle animal de PVA chez les porcelets, Wermert et al ont trouvé qu’il n’y avait pas de seuil bactériologique exact pour définir la présence d’une pneumonie histologique. En outre, dans cette étude, les lésions histologiques de la pneumonie étaient inégalement réparties dans le poumon. Ainsi, l’obtention d’un échantillon dans certaines régions pourrait conduire à des résultats négatifs et à une non-inclusion du patient dans un essai clinique. du même patient Dans la pratique clinique, la PVA peut être présente chez les patients qui ont des résultats quantitatifs à une concentration inférieure au seuil s Dans une étude impliquant des patients traumatisés ou chirurgicaux ayant analysé des échantillons de liquide de BAL, près de% de tous les échantillons présentaient des bactéries à des concentrations inférieures au seuil . Cependant,% des patients qui ont eu une bactériémie lorsque les résultats de liquide de BAL étaient au-dessus des concentrations seuils Un autre fondement à la validité de l’utilisation de méthodes quantitatives pour guider les enrôlements dans les essais cliniques est la reproductibilité du processus utilisé pour obtenir des échantillons. utile pour définir la présence d’une pneumonie Soit à cause de l’obtention d’échantillons ou de problèmes techniques tels qu’une erreur de laboratoire, des études ont montré une reproductibilité limitée des méthodes quantitatives Lorsque plusieurs échantillons répétés ont été prélevés chez un même patient en même temps. , les résultats ont varié entre positif et négatif Dans une étude, les enquêteurs ed un PSB dans le même site fois dans chacun des patients, et dans% des patients, les résultats de l’échantillon ont montré & gt; différence de notation; Chez ces patients, les résultats se situaient aux côtés opposés du seuil diagnostique Ainsi, chez ces patients, selon le type d’échantillon examiné, le patient pouvait être inclus ou exclu de l’inclusion dans une étude VAP. l’étude impliquant des patients qui avaient des échantillons de LBA prélevés sur le même site dans les minutes, les patients avaient des résultats mitigés de tests des échantillons, mais seuls les patients avec des résultats positifs avaient la même concentration logarithmique de bactéries dans les deux échantillons. les résultats peuvent être une limite méthodologique inhérente à la bronchoscopie, ou comme suggéré par les données histologiques, des échantillons peuvent avoir été prélevés dans des zones à différents stades de l’évolution de la pneumonie. un tel éventail de sensibilités signalées et de spécificités des méthodes invasives. Par exemple, la sensibilité de la PSB a varié de% à Certains centres qui ont eu de mauvais résultats avec le PSB ont obtenu d’excellents résultats avec le BAL et vice versa

Efficacité et résultats de la gestion du Vap soupçonné sans utiliser de cultures quantitatives

Plusieurs études ont montré qu’il est possible d’utiliser une approche clinique pour traiter avec succès les patients suspects de PAV, et le corpus de données disponibles ne montre pas de meilleurs résultats chez les patients pour lesquels des cultures quantitatives sont effectuées Singh et al. PVA soupçonnée avec l’utilisation d’un CPIS modifié qui incluait des critères pour évaluer la probabilité de pneumonie Si le score était & gt; sur une échelle avec un maximum de, les patients ont reçu un diagnostic de pneumonie et ont été traités pendant – jours Cependant, les patients avec un score ⩽ ont été randomisés pour recevoir des soins standard ou des jours de ciprofloxacine mg chaque h La CPIS a été répétée le jour, en ajoutant les critères de la progression radiographique et des résultats des cultures respiratoires pour un score maximal de, sur la base de critères cliniques, et si le score est resté ⩽, l’antibiothérapie a été arrêtée dans le bras d’intervention Avec l’utilisation de cette approche, les patients la thérapie avait une exposition plus complète aux antibiotiques et un développement plus fréquent de la résistance aux antibiotiques que les patients randomisés pour recevoir des jours de ciprofloxacine; Une autre étude a utilisé le CPIS avec cultures de surveillance de l’aspiration trachéale pour conduire une approche clinique réussie au traitement des patients atteints de PAV Dans cette étude, les patients recevant une ventilation mécanique ont été suivis quotidiennement et ont subi une bronchoscopie diagnostique lorsqu’il y avait une suspicion de pneumonie Parmi les patients ayant un échantillon BAL diagnostique obtenu, le VAP confirmé a eu un CPIS plus élevé que ceux sans VAP confirmé vs; P = Une thérapie empirique initiale a été choisie pour ces patients en utilisant les résultats des cultures de surveillance bi-hebdomadaire des échantillons d’aspiration endotrachéale, ce qui a conduit à un traitement adéquat pour% des patients avec VAP. En outre, avec cette approche, seuls Les patients qui avaient des échantillons liquides de BAL négatifs ont reçu un traitement antibiotique initial à un moment où ils n’étaient pas nécessaires Lorsque les données de culture de surveillance ont été utilisées pour guider les choix thérapeutiques empiriques, seulement% des patients atteints de PVA ont reçu des antibiotiques β-lactamines à large spectre; Cependant, même avec ce taux relativement faible, il y avait une fréquence élevée de traitement approprié. Ainsi, une approche clinique, associée à des cultures de surveillance de l’aspiration trachéale, a conduit à une thérapie appropriée sans utilisation excessive d’antibiotiques en général et sans utilisation excessive d’agents à large spectre. La plus importante étude visant à comparer les méthodes de culture quantitatives et non quantitatives pour la gestion de la PVA était l’étude Canadian Clinical Trials. L’étude incluait des patients suspects de PVA apparus après plusieurs jours de ventilation mécanique. ou par culture d’échantillons d’aspiration endotrachéale sans quantification, et aucune différence de mortalité n’a été observée entre les groupes. Le résultat différait de celui d’une étude randomisée française qui comparait une approche de gestion invasive avec une approche clinique et révélait une mortalité significativement inférieure au jour. approche invasive, mais pas differen mortalité par jour, durée du séjour en unité de soins intensifs ou émergence d’une résistance aux antibiotiques L’une des critiques de l’étude canadienne a été qu’un effort a été fait pour exclure les patients qui étaient infectés par des agents pathogènes multirésistants. des patients randomisés recevant une monothérapie ou une polythérapie, incluant un carbapénème à large spectre pour tous les patients. Cependant,% des patients de l’étude étaient infectés par des agents pathogènes à haut risque. On a récemment procédé à une revue systématique qui a évalué tous les essais prospectifs randomisés comparant la gestion invasive et non invasive de la PAV, y compris les études canadiennes et françaises Parmi les études incluses, les études quantitatives invasives méthodes avec des méthodes non invasives et non quantitatives, alors que les études L’évaluation n’a révélé aucune différence dans la mortalité, la durée du séjour en unité de soins intensifs, la durée de la ventilation mécanique ou le taux de changement d’antibiotique, avec l’utilisation de méthodes quantitatives pour la gestion des PVA.

Conclusions

Il existe de multiples approches de gestion de la PAV, et une gestion sans cultures quantitatives peut réussir à assurer une antibiothérapie opportune et adéquate et à éviter la surutilisation des antibiotiques. Les essais cliniques de PAV exigent des données de culture pour définir l’étiologie de l’infection. Pour l’inscription à un essai clinique, seuls les patients avec un CPIS ⩾ devraient être inclus, avec le score basé sur une évaluation des critères: fièvre, leucocytose, purulence des sécrétions, schéma radiographique, et oxygénation Tous les patients doivent subir une culture des voies respiratoires inférieures avant l’instauration de l’antibiothérapie, mais une culture d’aspiration trachéale non quantitative est suffisante et permettra d’identifier avec précision le pathogène étiologique. L’enracinement pourrait être amélioré et la précision de la thérapie empirique initiale améliorée. les sécrétions des voies respiratoires sont c Une fois l’antibiothérapie commencée, le traitement peut être modifié sur la base de données issues d’une culture non quantitative de prélèvements trachéaux combinés à une évaluation en série de la réponse clinique, généralement au troisième jour. Si les résultats de la culture sont positifs et positifs la condition s’améliore, il peut être possible de réduire à la monothérapie et de se concentrer sur une thérapie à moins large spectre, sauf si un agent pathogène hautement pharmacorésistant est présent Si, en même temps, le patient ne s’améliore pas, des cultures doivent être effectuées pour s’assurer que tous les pathogènes présents sont traités En outre, lorsque le patient ne s’améliore pas, des études diagnostiques doivent être effectuées pour rechercher d’autres sites d’infection pouvant coexister avec la PAV, par exemple: infection du cathéter veineux central, abcès intra-abdominal et sinusite, des processus non infectieux, par exemple, une lésion pulmonaire aiguë et une maladie pulmonaire inflammatoire, des organismes inhabituels, par exemple, des virus et des champignons, ou des complications de la PAV ou d’autres par exemple, l’empyème, la colite induite par des antibiotiques et l’embolie pulmonaire. Des cultures quantitatives ne sont pas nécessaires pour l’inscription à un essai clinique et pour la modification de l’antibiothérapie initiale, et les résultats faussement négatifs et faux positifs interfèrent avec les résultats des essais. des résultats positifs sont fréquents chez les patients recevant une ventilation mécanique à long terme et pourraient entraîner l’inclusion de patients sans infection, alors que les résultats faussement négatifs sont courants chez les patients ayant déjà reçu une antibiothérapie. Le recours à de telles données pourrait entraîner l’inclusion d’un sous-groupe. patients atteints de PAV En outre, le concept de définir un seuil bactériologique pour distinguer la colonisation de l’infection peut ne pas être biologiquement plausible, car la PAV est sur un spectre bactériologique et des stades d’infection précoce et tardive peuvent exister à différents endroits au moment cliniquement reconnu

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels MSN a reçu des honoraires et / ou des revenus de consultation de la part de Bayer, Ceragenix, Merck, Ortho-McNiel, Pfizer et le parrainage de TheravanceSupplement Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé “Atelier sur les études cliniques pour Médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée », parrainé par la Food and Drug Administration des États-Unis, l’American Infectious Diseases Society, l’American College of Chest Physicians, l’American Thoracic Society et la Society of Critical Care Medicine de la recherche pharmaceutique et des fabricants de l’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals, et Forest Pharmaceuticals