Inflammation Du Système Nerveux Central Neutrophil-Associé Dans La Méningite Tuberculeuse Immunisation Syndrome Inflammatoire De Reconstitution

Contexte L’immunopathogenèse du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire associé à la tuberculose IRIS reste incomplètement comprise, et nous connaissons seulement l’étude de l’immunologie sous-jacente spécifique au site de la maladie; Nous avons récemment montré que Mycobacterium tuberculosis culture positive et augmentation des neutrophiles dans le liquide céphalo-rachidien CSF des patients atteints de tuberculose méningée TBM sont associés à TBM-IRIS Dans cette étude, nous avons étudié les médiateurs inflammatoires sur le site de la maladie chez les patients avec TBM-IRISMethods – points de temps dans le virus de l’immunodéficience humaine Patients infectés par le VIH avec TBM n =, y compris au diagnostic TBM, au début du traitement antirétroviral jour ART, jours après le début du TAR, à la présentation de TBM-IRIS, et jours après Nous déterminons les concentrations de médiateurs dans le LCR apparié avec du sang avec Luminex ou des tests immuno-enzymatiques Les résultats ont été comparés entre les patients qui ont développé TBM-IRIS n = et ceux qui n’ont pas TBM-non-IRIS; n = Résultats Au diagnostic TBM et semaines après le début du TAR, TBM-IRIS était associé à une inflammation compartimentée sévère dans le LCR, avec des concentrations élevées de cytokines, de chimiokines, de médiateurs neutrophiles et de métalloprotéinases matricielles, par rapport au TBM-non IRIS Les patients TBM-non-IRIS dont les cultures de LCR étaient positives pour M tuberculosis au diagnostic TBM n = ont montré des réponses inflammatoires similaires à celles observées chez les patients TBM-IRIS aux deux moments. Cependant, quelques semaines après le début du TAR, SA / A était significativement augmentation des patients TBM-IRIS par rapport aux patients TBM-non IRIS dont les cultures étaient positives à la baseConclusions Une charge élevée d’antigène M tuberculosis entraîne une réponse inflammatoire qui se manifeste cliniquement comme TBM-IRIS chez la plupart, mais pas chez tous les patients avec TBM Les neutrophiles et leurs médiateurs, en particulier SA / A, sont étroitement associés à l’inflammation du système nerveux central qui caractérise TBM-IRIS

tuberculose, VIH, thérapie-complications, thérapie antirétroviraleEn raison de l’intensification rapide des traitements antirétroviraux, le syndrome inflammatoire associé à la tuberculose TB-IRIS est un contributeur important au fardeau de la santé dans les contextes de co-infection TB / VIH TB-IRIS paradoxale se présente comme une détérioration clinique après le début du traitement antirétroviral chez les patients qui se sont améliorés ou stabilisés avec un traitement antituberculeux avant l’initiation du TAR Cette détérioration survient dans le contexte d’une restauration rapide des réponses immunitaires spécifiques à Mycobacterium tuberculosis. la forme la plus sévère de TB-IRIS, avec une mortalité associée de% -% [, -], comparée au% estimé pour toutes les formes paradoxales TB-IRIS combinées Bien que des études récentes aient avancé la compréhension de TB-IRIS identification de plusieurs facteurs cellulaires, immunologiques et génétiques associés au syndrome, l’immunopathogénèse reste inco La réponse immunitaire dans la pathogenèse de la TB-IRIS a été mesurée par le sang, ce qui est probablement une représentation incomplète de la réponse immunitaire dans le tissu affecté – par exemple, la système nerveux CNSIn cette étude, nous avons étudié les médiateurs inflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien CSF; médiateurs et médiateurs sanguins du virus de l’immunodéficience humaine Patients infectés par le VIH atteints de méningite tuberculeuse TBM ayant débuté un traitement antituberculeux Nous avons comparé les résultats de séries entre patients ayant développé et n’ayant pas développé de TBM-IRIS paradoxal Les résultats cliniques de cette cohorte ont été décrits ailleurs [ ] nous nous concentrons ici sur les aspects immunologiques de la pathogenèse TBM-IRIS

Méthodes

Cadre et participants

Nous avons mené une étude observationnelle prospective dans un hôpital public du Cap, en Afrique du Sud, recrutant des adultes infectés par le VIH et n’ayant jamais présenté de TAR qui ont présenté une TBM pendant une période mensuelle. Les détails des méthodes cliniques ont été publiés ailleurs. et TBM-IRIS paradoxal ont été diagnostiqués selon les définitions de cas publiées ; Les patients infectés par le VIH et non atteints de méningite qui présentaient des symptômes et / ou des signes nécessitant une ponction lombaire ont été recrutés en tant que participants témoins. Le comité d’éthique de la recherche de l’Université du Cap a approuvé l’étude et obtenu le consentement éclairé de tous les patients. Données supplémentaires

Procédure

Des échantillons de LCR et de sang appariés ont été prélevés chez des patients ayant des TBM à des moments précis, comme illustré ci-dessous. Les échantillons ont été prélevés à un moment précis chez les participants du contrôle. , au moment de la présentation de TBM-IRIS chez les patients qui développaient TBM-IRIS et semaines après l’initiation du TAR chez ceux qui ne l’avaient pas été. Le TBM-IRIS était basé sur le temps médian Les analyses secondaires comprenaient des comparaisons des résultats du LCR et du sang entre le groupe TBM combiné et les témoins, les patients avec TBM-IRIS et TBM-non IRIS au diagnostic TBM et le traitement antirétroviral, et les points temporels. dans les groupes TBM-IRIS et TBM-non-IRIS

Figure Vue détailléeDisque de téléchargementFlucture des points de temps lorsque la ponction lombaire et la phlébotomie ont été réalisées chez des patients atteints de méningite tuberculeuse TBM Les interventions médicamenteuses sont indiquées à chaque point gris cases Les procédures ont été effectuées en un minimum de temps: diagnostic TBM, traitement antirétroviral Les patients chez lesquels TBM-IRIS s’est développé plus tard que quelques semaines après le début du TAR ont subi des procédures répétées à la présentation du TBM-IRIS Sauf si la ponction lombaire était contre-indiquée, les procédures ont été répétées chez les patients TBM. -IRIS semaines après la présentation de TBM-IRIS Au début de l’étude, le traitement antirétroviral de première intention pour les patients sous traitement antituberculeux en Afrique du Sud était la stavudine, la lamivudine et l’éfavirenz chez les patients [%] avec TBM-IRIS et [%] avec TBM sans IRIS [TBM-non-IRIS] Plus tard au cours de l’étude, le ténofovir ced stavudine, selon les directives nationales révisées ont commencé chez les patients [%] avec TBM-IRIS et [%] avec TBM-non-IRIS Cinq patients [%] avec TBM-IRIS et [%] avec TBM-non-IRIS, chez qui Ces schémas thérapeutiques étaient contre-indiqués, recevaient zidovudine, lamivudine et éfavirenz. Voir en grand formatTéléchargement Diagramme des points temporels lors de la ponction lombaire et de la phlébotomie chez des patients atteints de méningite tuberculeuse TBM Les interventions médicamenteuses sont indiquées à chaque point de temps. Points: diagnostic antituberculeux, traitement antirétroviral, traitement antirétroviral, antirétroviraux antirétroviraux, antirétroviraux, antirétroviraux, antirétroviraux, antirétroviraux, antirétroviraux, antirétroviraux, antirétroviraux, antirétroviraux. la ponction a été contre-indiquée, les procédures ont été répétées chez les patients avec des semaines TBM-IRIS après la présentation de TBM-IRIS. début de l’étude, le schéma antirétroviral de première intention pour les patients recevant un traitement antituberculeux en Afrique du Sud était la stavudine, la lamivudine et l’éfavirenz chez les patients [%] avec TBM-IRIS et [%] avec TBM sans IRIS [TBM-non-IRIS ] Plus tard au cours de l’étude, le ténofovir a remplacé la stavudine, selon les recommandations nationales révisées chez les patients [%] avec TBM-IRIS et [%] avec TBM-non-IRIS Cinq patients [%] avec TBM-IRIS et [%] avec TBM -non-IRIS, chez qui ces schémas étaient contre-indiqués, ont reçu de la zidovudine, de la lamivudine et de l’éfavirenz

Luminex Multiplex et tests immuno-enzymatiques

Les médiateurs analysés dans des échantillons de CSF et de sérum avec des tests multiplex Luminex comprenaient le facteur de nécrose tumorale TNF, interféron IFN-γ, interleukine IL-, interleukine, interleukine, interleukine, interleukine β, interleukine IL-, interleukine p IL-p, interleukine IL-, IFN -α, ligand de chimiokine CCL, CCL, CCL, ligand de chimiokine CXC CXCL -, CXCL, facteur stimulant les colonies de granulocytes G-CSF et facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages GM-CSF Matrice métalloprotéinase MMP,,,,,, et , et des inhibiteurs tissulaires de MMP TIMP et ont été analysés avec des tests multiplex Luminex dans le LCR et des médiateurs plasmatiques mesurés avec des dosages immuno-enzymatiques dans des échantillons de CSF et de sérum inclus IL-p, interleukine A IL-A, interleukine, et CXCL. Les échantillons de liquide céphalo-rachidien ont également été analysés avec des tests immuno-enzymatiques pour les médiateurs interleukine-IL et neutrophiles: cathepsine G, lipocaline, LL-, peptides neutrophiles humains -, complètent un Ca, et SA / A Données supplémentaires

Analyses statistiques

L’analyse statistique a été réalisée en utilisant la version GraphPad Prism; Dans les groupes, nous avons comparé les variables entre les points temporels et entre les compartiments de sang et de CSF, en utilisant les tests de paires appariées de Wilcoxon. Les corrélations ont été estimées en utilisant le coefficient de Kendall τ Nous avons effectué sans surveillance regroupement hiérarchique agglomératif sur des médiateurs dans des échantillons de liquide céphalorachidien, en utilisant un couplage complet et des mesures de distance euclidienne Nous avons évalué la stabilité en grappes avec des schémas de rééchantillonnage bootstrap et de sous-ensembles; le rééchantillonnage s’exécute, et nous avons calculé les similarités de Jaccard Tout au long des analyses, nous avons utilisé une valeur P non ajustée & lt; en tant que seuil nominal de signification statistique, sauf pour l’analyse de corrélation, qui fournit des valeurs P ajustées pour le taux de fausses découvertes Benjamini et Hochberg En raison du grand nombre de tests statistiques, nos valeurs P devraient être utilisées finalité voir Données supplémentaires pour plus de détails sur l’analyse multivariée

RÉSULTATS

Résultats démographiques et cliniques

Les caractéristiques démographiques et les résultats sanguins de base des patients avec TBM n = et témoins n = sont présentés dans le tableau seize patients avec TBM développé TBM-IRIS, une médiane de jours IQR, – jours après le début du TARV, et n’a pas de patients avec TBM-IRIS et de TBM-non-IRIS ont été M tuberculosis cultivé à partir d’échantillons de LCR au diagnostic TBM P & lt; Tableau Le nombre de CD et les charges de VIH plasmatiques et du LCR ont été rapportés ailleurs pour ces groupes TBM-IRIS et TBM-non-IRIS et ne différaient pas de manière significative entre les deux groupes. groupes au départ ou pendant le suivi

Tableau Caractéristiques de base des patients présentant une méningite tuberculeuse et des témoins sans méningite Caractéristique Valeur médiane IQRa P Valeurb Patients avec TBM n = Témoins n = c Âge, y – – Femme, Non% Indice de masse corporelle – – Valeurs sanguines Sodium, mmol / L – – & lt; Hémoglobine, g / dL – – protéine C-réactive, mg / L – – nombre de CD, cellules / μL – – charge de VIH, log – – valeurs du LCR Nombre de lymphocytes, × / L – – & lt; Nombre de neutrophiles, × / L – – & lt; Protéine, g / L – – & lt; Glucose, rapport LCR / sang – – & lt; Valeur médiane caractéristique IQRa P Valeurb Patients avec TBM n = témoins n = c Âge, y – – Femme, non% Indice de masse corporelle – – Valeurs sanguines Sodium, mmol / L – – & lt; Hémoglobine, g / dL – – protéine C-réactive, mg / L – – nombre de CD, cellules / μL – – charge de VIH, log – – valeurs du LCR Nombre de lymphocytes, × / L – – & lt; Nombre de neutrophiles, × / L – – & lt; Protéine, g / L – – & lt; Glucose, rapport LCR / sang – – & lt; Abréviations: CSF, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; TBM, méningite tuberculeuse Les valeurs représentent les valeurs médianes des IQR, sauf indication contraire. Les valeurs PB ont été calculées pour les comparaisons entre groupes, en utilisant le test de Wilcoxon pour les variables continues et le test exact de Fisher pour les variables catégoriques. c Diagnostics chez les témoins: psychose associée au VIH n =, céphalée de tension n =, crises généralisées tonico-cloniques n =, méningiome n =, accident vasculaire cérébral n =, dépression n = et trouble neurocognitif associé au VIH n = View Large

Concentrations du médiateur du LCR chez les patients atteints de TBM et de contrôles

Interleukine,,,, et IL-p, MMP- et MMP- ont été exclus de toutes les analyses en raison d’une détection minime ou inexistante dans les échantillons de LCR et de sang. Données supplémentaires Comparativement aux témoins sans méningite au moment de la présentation, les patients P & lt; Concentrations de CSF de médiateurs; seuls les taux de LCC et d’IL- étaient similaires, et IL- et Ca avaient des médianes égales dans les deux groupes. Tableau supplémentaire Inversement, les concentrations de seulement des médiateurs dans le sang différaient entre les groupes; Les concentrations en IFN-y, IL-, CXCL, CXCL et MMP- étaient plus élevées P & lt; , et les concentrations de CCL étaient plus faibles P = chez les patients avec TBM

Réponses inflammatoires hautement compartimentées dans le tunnelier avec ou sans développement d’IRIS

Au sein du groupe TBM au moment du diagnostic TBM, les concentrations de cytokines et de chimiokines étaient significativement plus élevées dans le LCR que dans les échantillons sanguins, à l’exception de l’IL-p qui présentait des taux comparables dans le sang et le LCR et CXCL- Tendance P = dans le sang Tableau supplémentaire Inversement, les niveaux de MMP-, MMP- et MMP- étaient significativement plus élevés dans le sang que dans les échantillons de LCR, et seule la MMP- et son inhibiteur TIMP- augmentaient dans le LCR par rapport au sang P & lt; Dans le groupe témoin, les concentrations de cytokine, de chimiokine, de MMP et de TIMP étaient similaires ou supérieures aux concentrations de LCR, à l’exception des concentrations de G-CSF, IFN-α, CCL, CCL et CXCL, qui étaient plus élevées dans le LCR. Conformément au groupe TBM combiné, une réponse inflammatoire hautement compartimentée a été observée dans les deux sous-groupes lorsque le groupe TBM a été divisé en ceux qui l’ont fait et ceux qui n’ont pas développé ultérieurement TBM-IRIS Figure, Figure supplémentaire et Tableaux supplémentaires –

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Encadré des boîtes de concentrations médiateurs dans le temps dans le liquide céphalorachidien des patients qui ont développé une méningite tuberculeuse TBM reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS rouge et ceux qui n’ont pas bleu Les limites de détection ont été remplacées par des valeurs L’axe des y est une échelle logarithmique, et l’axe des ordonnées indique les points temporels de la collecte des échantillons Dans les graphiques, les boîtes avec les lignes horizontales représentent les intervalles interquartiles IQR et les médianes, et la ligne verticale représente les intervalles de confiance en% Les points de données pour les valeurs extrêmes ≥ × IQR sont inclus. entre groupes Pour les patients avec TBM-IRIS, le point “wk après thérapie antirétrovirale ART” indique des résultats à la présentation TBM-IRIS, qui ont eu lieu une médiane de jours intervalle interquartile, – jours après le début du TAR. Les concentrations de tous les médiateurs ont été mesurées en picogrammes par millilitre, à l’exception de la cathepsine G, qui a été mesurée en unités par millilitre Abbrev iations: Ca, complément a; CCL, CC chimiokine ligand; CXCL, ligand de chimiokine CXC; G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes; GM-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages; HNP, peptide neutrophile humain; IFN, interféron; IL, interleukine; MMP, métalloprotéinase; TIMP, inhibiteur tissulaire de MMP; TNF, facteur de nécrose tumorale

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Encadré des boîtes de concentrations médiateurs dans le temps dans le liquide céphalorachidien des patients qui ont développé une méningite tuberculeuse TBM reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS rouge et ceux qui n’ont pas bleu Les limites de détection ont été remplacées par des valeurs L’axe des y est une échelle logarithmique, et l’axe des ordonnées indique les points temporels de la collecte des échantillons Dans les graphiques, les boîtes avec les lignes horizontales représentent les intervalles interquartiles IQR et les médianes, et la ligne verticale représente les intervalles de confiance en% Les points de données pour les valeurs extrêmes ≥ × IQR sont inclus. entre groupes Pour les patients avec TBM-IRIS, le point “wk après thérapie antirétrovirale ART” indique des résultats à la présentation TBM-IRIS, qui ont eu lieu une médiane de jours intervalle interquartile, – jours après le début du TAR. Les concentrations de tous les médiateurs ont été mesurées en picogrammes par millilitre, à l’exception de la cathepsine G, qui a été mesurée en unités par millilitre Abbrev iations: Ca, complément a; CCL, CC chimiokine ligand; CXCL, ligand de chimiokine CXC; G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes; GM-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages; HNP, peptide neutrophile humain; IFN, interféron; IL, interleukine; MMP, métalloprotéinase; TIMP, inhibiteur tissulaire de MMP; TNF, facteur de nécrose tumorale

Concentrations du médiateur du LCR et changements dynamiques dans le temps dans TBM-IRIS par rapport au TBM-non-IRIS

Au moment du diagnostic TBM, les patients qui ont ultérieurement développé TBM-IRIS, comparés à ceux qui ne l’ont pas, ont montré une augmentation significative des cellules T-CSF IFN-γ et IL- et d’autres cytokines pro-inflammatoires TNF, IL-, interleukine β, G- CSF, et GM-CSF, IFN-α, chimiokines CCL-, CXCL-, CXCL et CXCL, médiateurs associés aux neutrophiles, peptides neutrophiles humains -, lipocaline, Ca et SA / A, MMP-, MMP-, MMP-, TIMP- et TIMP- Figure et tableau supplémentaire La figure et le tableau supplémentaire montrent les changements dans les concentrations du médiateur CSF au cours du temps chez les patients TBM-IRIS ou TBM-non IRIS Dans les deux groupes, il y avait une diminution significative de la plupart des médiateurs testés dans le LCR. avant l’instauration du traitement antirétroviral. Cependant, l’IL-p et l’IL-A ont montré une augmentation significative par rapport aux valeurs initiales chez les patients avec TBM-IRIS, mais pas chez ceux avec TBM-non-IRIS, avant le début du traitement antirétroviral.

Figure Vue large Diapositive téléchargeable Exemples représentatifs des changements dans le temps du liquide céphalorachidien Médiateurs du LCR chez les patients ayant développé une méningite tuberculeuse TBM syndrome inflammatoire reconstitution inflammatoire IRIS n = rouge et non n = bleu Pour les patients TBM-IRIS, le “wk après ART [ Certains patients avec TBM sans IRIS TBM-non-IRIS ont montré une augmentation de la concentration en médiateur et le rapport de la métalloprotéinase MMP à l’inhibiteur tissulaire de l’inhibiteur tissulaire MMP du TIMM MMP après le début du traitement antirétroviral; ces patients avaient des cultures de CSF positives pour Mycobacterium tuberculosis au TBM diagnostic Abréviations: CXCL, CXC chimiokine ligand; HNP, peptide neutrophile humain; IL, interleukine; TNF, facteur de nécrose des tumeursFigure Voir grandDownload slideRepresentative exemples de changements dans le temps du liquide céphalorachidien CSF médiateurs chez les patients qui ont développé la tuberculose méningite tuberculose reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS n = rouge et ceux qui n’ont pas n = bleu Pour les patients avec TBM-IRIS, le ” wk après ART [thérapie antirétrovirale] “point de temps indique des résultats à la présentation TBM-IRIS Certains patients avec TBM sans IRIS TBM-non IRIS ont montré une augmentation de la concentration de médiateur et le ratio de métalloprotéinase MMP à inhibiteur tissulaire de MMP inhibiteur tissulaire de MMP TIMP après le début de l’ART; ces patients avaient des cultures de CSF positives pour Mycobacterium tuberculosis au TBM diagnostic Abréviations: CXCL, CXC chimiokine ligand; HNP, peptide neutrophile humain; IL, interleukine; Présentation du TNF, facteur de nécrose tumoraleAt Présentation de TBM-IRIS comparée aux semaines après l’initiation du TAR chez les patients TBM-non IRIS, les patients avec TBM-IRIS ont montré des concentrations significativement plus élevées de CSF pour presque tous les médiateurs de la thérapie antirétrovirale. En dépit de la corticothérapie adjuvante, les patients recevaient encore de la prednisone, de sorte que les concentrations atteignaient des niveaux similaires ou plus élevés à la présentation de TBM-IRIS, environ Dans le TBM-non-IRIS, aucun changement significatif du LCR n’a été observé entre le début du traitement antirétroviral et les semaines suivantes. Tableau supplémentaire B Comparaison des résultats entre les échantillons prélevés des semaines après le début du TAR et ceux du TBM diagnostiqués dans le TBM -non-IRIS, une diminution significative des concentrations de G-CSF dans le LCR , GM-CSF, CCL, CCL, TNF, IFN-γ, IL-, CXCL, CXCL, lipocaline, SA / A, MMP- et TIMP- Ceci suggère que l’augmentation des médiateurs du LCR observée dans TBM-IRIS semaines après ART le développement d’IRIS reflété, pas simplement les effets de la prescription d’ART Des échantillons pris des semaines après la présentation de TBM-IRIS étaient disponibles pour l’analyse des patients avec TBM-IRIS; Comparaison avec les concentrations médiateurs à la présentation TBM-IRIS lorsque la prednisone a été redémarrée ou que la dose a augmenté, les seuls changements significatifs dans les médiateurs du LCR ont été une diminution des concentrations de G-CSF P = et LL-P =, semaines après TBM-IRIS

Différences modérées entre les groupes sanguins par rapport aux échantillons de LCR

Au diagnostic TBM, les concentrations sanguines étaient similaires entre TBM-IRIS et TBM-non IRIS à l’exception des concentrations d’IFN-α P =, CXCL P = et MMP-P =, qui étaient plus élevées chez les patients avec TBM-IRIS Figure supplémentaire et Tableau supplémentaire La concentration de CXCL est restée élevée dans TBM-IRIS au début de ART P =; Figure supplémentaire et tableau supplémentaire Deux semaines après le début du traitement antirétroviral, les concentrations de TNF, d’IFN-γ, de CCL et de MMP- & lt; P & lt; pour tous et CXCL et CXCL & lt; P & lt; pour les deux étaient élevés dans les échantillons de sang du groupe TBM-IRIS par rapport au groupe TBM-non-IRIS, et TIMP – était plus élevé dans le groupe TBM-non-IRIS P =; Figure supplémentaire et tableau supplémentaire

Compte des neutrophiles du LCR et SA / A chez les patients avec TBM-IRIS et les patients positifs pour la culture avec TBM-Non-IRIS

La classification hiérarchique non supervisée des patients avec TBM par les médiateurs CSF a montré que les patients TBM-non-IRIS dont les cultures de CSF étaient positives pour M tuberculosis au diagnostic TBM avaient tendance à se regrouper à tout moment avec TBM-IRIS Figure et Tableau supplémentaire Patients avec TBM -non-IRIS qui était culture positive a montré des profils de médiateur plus semblables aux patients avec TBM-IRIS que des patients non-culture avec TBM-non-IRIS, au tableau supplémentaire de diagnostic TBM et certains de ces patients avaient aussi des concentrations croissantes de médiateurs après le début ART comme indiqué dans le tableau supplémentaire de la figure montre les similitudes entre les résultats du LCR chez les patients positifs pour la culture avec TBM-non IRIS et ceux avec TBM-IRIS et les différences entre les patients positifs pour la culture et négatifs pour la culture avec TBM-non-IRIS, semaines après le début de TAR ART neutrophiles et SA / A distingués des patients positifs pour la culture avec TBM-non-IRIS provenant de patients avec TBM-IRIS; les neutrophiles les ont différenciés à la ligne de base médiane [IQR], vs cellules × / L; P = et semaines après l’initiation de l’ART vs cellules × / L; P =, et SA / A les ont différenciées des semaines après ART vs pg / mL; P = Les analyses de corrélation n’ont montré aucune corrélation biologiquement significative entre les numérations de neutrophiles et de lymphocytes et les concentrations de médiateurs dans les échantillons de LCR provenant de patients avec TBM-IRIS ou TBM-non-IRIS au fil du temps

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Classification hiérarchique non supervisée de la méningite tuberculeuse TBM au diagnostic TBM A, initiation de la thérapie antirétrovirale ART B, et reconstitution immunitaire du TBM syndrome inflammatoire Présentation IRIS ou semaines après le début du traitement antirétroviral chez les patients non IRM Le statut C IRIS indique les patients développant TBM-IRIS rouge et ceux qui n’ont pas le statut Culture bleue indiquent des cultures de liquide céphalo-rachidien positif noir ou négatif vert pour Mycobacterium tuberculosis au diagnostic TBM Les valeurs tracées sont logarithmiques naturelles Les concentrations correspondantes en picogrammes par millilitre sont indiquées sur la touche de couleur Les concentrations de tous les médiateurs ont été mesurées en picogrammes par millilitre , à l’exception de la cathepsine G, mesurée en unités par millilitre; les neutrophiles et les lymphocytes ont été mesurés en tant que cellules × par litre. Abréviations: Ca, complément a; CCL, CC chimiokine ligand; CXCL, ligand de chimiokine CXC; G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes; GM-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages; HNP, peptide neutrophile humain; IFN, interféron; IL, interleukine; MMP, métalloprotéinase; TIMP, inhibiteur tissulaire de MMP; TNF, facteur de nécrose tumorale

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Classification hiérarchique non supervisée de la méningite tuberculeuse TBM au diagnostic TBM A, initiation de la thérapie antirétrovirale ART B, et reconstitution immunitaire du TBM syndrome inflammatoire Présentation IRIS ou semaines après le début du traitement antirétroviral chez les patients non IRM Le statut C IRIS indique les patients développant TBM-IRIS rouge et ceux qui n’ont pas le statut Culture bleue indiquent des cultures de liquide céphalo-rachidien positif noir ou négatif vert pour Mycobacterium tuberculosis au diagnostic TBM Les valeurs tracées sont logarithmiques naturelles Les concentrations correspondantes en picogrammes par millilitre sont indiquées sur la touche de couleur Les concentrations de tous les médiateurs ont été mesurées en picogrammes par millilitre , à l’exception de la cathepsine G, mesurée en unités par millilitre; les neutrophiles et les lymphocytes ont été mesurés en tant que cellules × par litre. Abréviations: Ca, complément a; CCL, CC chimiokine ligand; CXCL, ligand de chimiokine CXC; G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes; GM-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages; HNP, peptide neutrophile humain; IFN, interféron; IL, interleukine; MMP, métalloprotéinase; TIMP, inhibiteur tissulaire de MMP; TNF, facteur de nécrose tumorale

DISCUSSION

les marqueurs d’activation et / ou de fonction exprimés par les cellules tueuses naturelles et les monocytes ont été compartimentés dans le SNC par rapport au sang avant l’initiation du TAR, soutenant un rôle du système immunitaire inné au niveau de la pathogenèse CM réponse. -non-IRIS dont les cultures de CSF étaient positives pour M tuberculosis au diagnostic TBM avaient tendance à avoir des concentrations de médiateurs initiales plus élevées que les patients non-culture avec TBM-non-IRIS et ont montré une inflammation récidivante après initiation du TAR, atteignant des niveaux comparables à ceux du TBM Semaines après l’initiation du TAR Ces augmentations des concentrations du médiateur n’ont pas été observées chez les patients non infectés par la culture avec TBM non IRIS Les schémas thérapeutiques dans le TBM sont basés sur les mêmes principes que la tuberculose pulmonaire, plutôt que d’être informés par des essais contrôlés randomisés. TBM Nos données appuient la recherche sur les schémas antimicrobiens contenant de la rifampicine à dose plus élevée que la normale, ainsi qu’une fluoroquinolgie. Étant donné que la charge mycobactérienne entraîne une inflammation pendant le TAR, l’amélioration de la clairance mycobactérienne précoce du SNC en utilisant un traitement médicamenteux plus puissant contre le TBM chez les patients infectés par le VIH peut réduire le risque de TBM-IRIS bien que des études initiales aient exploré le rôle des lymphocytes. dans la pathogenèse de TB-IRIS, des preuves croissantes impliquent le système immunitaire inné comme contributeur important , et il est proposé que les neutrophiles médient la pathologie dans la tuberculose Basé sur ces résultats et l’association entre neutrophiles du LCR et TBM-IRIS [ ], nous avons étudié les médiateurs associés aux neutrophiles dans le LCR de notre cohorte. Tous les médiateurs associés aux neutrophiles mesurés ont été augmentés plusieurs semaines après le début du traitement antirétroviral dans le TBM-IRIS comparativement au groupe TBM-non-IRIS. neutrophiles, SA / A a également été augmenté chez les patients avec TBM-IRIS par rapport à ceux avec TBM-non-IRIS avec la culture de base de CSF M tuberculose positi semaines après le début de l’ART, quand TBM-IRIS présente habituellement Étant donné ces résultats, nous supposons que SA / A contribue à l’inflammation récurrente du LCR qui se manifeste par une détérioration clinique chez les patients TBM-IRIS SA / A est un complexe protéique qui semble avoir Propriétés immuno-régulatrices importantes, telles que la chimioattraction et la stimulation des neutrophiles Plusieurs études ont montré que les concentrations sériques de SA / A sont augmentées chez les patients non infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire par rapport aux témoins et corrélées avec la sévérité radiographique. modèle murin de tuberculose, SA / A induite par IL était un facteur clé dans l ‘accumulation des neutrophiles et exacerbait l’ inflammation pulmonaire en induisant des cytokines pro – inflammatoires Étant donné que l ‘IL – peut être important dans la pathogenèse TBM – IRIS. in vivo chez les patients atteints de tuberculose , nous avons mesuré IL-A avec un test de haute sensibilité Les concentrations de CSF IL-A augmentent d significativement au fil du temps chez les patients avec TBM-IRIS, atteignant des concentrations plus de fois que le diagnostic de TBM à la présentation TBM-IRIS, alors que la tendance inverse s’est produite chez les patients TBM-non-IRIS. important dans la pathogenèse TB-IRIS Bien qu’il s’agisse de la première analyse complète du site de la maladie couplée à des médiateurs immunitaires du sang dans TB-IRIS, nous reconnaissons certaines limitations. Nous n’avons pas inclus les patients non infectés par le VIH Nous n’avons donc pas été en mesure de comparer la réponse inflammatoire dans TBM-IRIS à celle de la «réaction paradoxale» caractérisée par une détérioration neurologique, qui peut survenir chez les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH avec TBM après la début du traitement de la tuberculose Il s’agit d’une étude descriptive des médiateurs chez les patients atteints de TBM; Nos résultats ont plusieurs implications importantes Premièrement, la corticothérapie orale pendant le traitement de la TBM est insuffisante pour prévenir ou réduire rapidement la réponse inflammatoire qui caractérise le TBM-IRIS; En plus des études randomisées sur différentes doses et voies d’administration de corticoïdes dans la prise en charge de TBM-IRIS, des thérapies immunomodulatrices alternatives devraient être explorées pour la prévention et le traitement de la maladie. Deuxièmement, le système immunitaire adaptatif semble activé dans le TBM -IRIS, la séquence des événements immunologiques dans le SNC suggère une contribution majeure de la réponse innée dans cette condition Les neutrophiles du liquide céphalo-rachidien, qui peuvent être entraînés par une voie IL– et SA / A-dépendante, sont associés au SNC le plus sévère inflammation se manifestant par TBM-IRIS; ces résultats sont susceptibles d’orienter la recherche future dans l’immunopathogenèse TB-IRIS et les stratégies de gestion

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients qui ont participé à l’étude et Monica Magwayi d’avoir prodigué des soins aux patients pendant l’étude. Nous sommes reconnaissants au personnel clinique et administratif du gouvernement provincial du ministère de la Santé du Cap-Occidental pour son soutien à cette étude. cet article est uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les points de vue officiels des sponsors. Les sponsors n’ont en outre joué aucun rôle dans la conception des études; collecte, analyse et interprétation de données; l’écriture du manuscrit ou la décision de soumettre pour publication; ils n’acceptent aucune responsabilité à cet égard. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Carnegie Corporation Training Award et le Discovery Foundation Fellowship Award S M; l’Unité de recherche périnatale sur le VIH, l’Agence américaine pour le développement international et le Plan d’urgence du Président pour la lutte contre le SIDA S M, D J P et C S; le Wellcome Trust accorde WT, et à S M, G M et R J W; Les instituts nationaux de la santé et le Centre international Fogarty d’Afrique du Sud décernent des subventions pour la lutte contre le sida et le SIDA à l’OMTW-A, à l’URTW-A et à l’URTW ICORTA à G M, D J P et C S, respectivement; la Fondation nationale de recherche de l’Afrique du Sud accorde l’UID à G M; Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués