Infections invasives à la moisissure chez les receveurs allogéniques de greffe de moelle osseuse

BMT infections invasives sont une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients subissant une greffe de moelle osseuse BMT Pour examiner l’épidémiologie, les facteurs de risque et les résultats des IMI chez les receveurs allogéniques BMT, tous les cas d’infection chez les patients adultes qui subissent BMT allogénique dans cet établissement de janvier à décembre ont été examinés rétrospectivement. Quinze cas d’IMI ont été identifiés; l’infection est survenue quelques jours après que l’espèce BMT Aspergillus était la cause la plus fréquente de la maladie et que des espèces autres que Aspergillus fumigatus étaient présentes en% des patients. Ces observations suggèrent que l’identification précoce des patients à haut risque et de meilleures approches de prévention devraient être explorées, afin de réduire l’incidence et la gravité de la maladie dans cette population.

Les infections fongiques sont devenues une cause croissante de morbidité et de mortalité chez les patients subissant une greffe allogénique de moelle osseuse BMT Sauf pour les espèces Candida, les infections fongiques invasives sont le plus souvent causées par des moisissures, comme les espèces Aspergillus. Ceci peut refléter de nouveaux schémas préparatifs pour éviter le rejet, l’intensification des thérapies pour prévenir la réaction du greffon contre l’hôte GVHD, les transplantations non ou non apparentées, ou les expositions environnementales Facteurs de risque établis pour les champignons fongiques invasifs Les infections chez les receveurs BMT comprennent la durée de la neutropénie avant greffe, l’utilisation de glucocorticostéroïdes, le type de greffe, la maladie sous-jacente, l’âge du receveur et la présence et le traitement de la GVHD [, -] Malgré les progrès récents dans le diagnostic et le traitement. , le pronostic est mauvais, les taux de mortalité approchant Une meilleure compréhension des facteurs de risque pour l’IMI pourrait permettre une identification précoce des patients susceptibles de bénéficier d’une prophylaxie antifongique ciblée ou d’autres mesures préventives. Nous présentons ici nos résultats concernant la démographie, la microbiologie et les facteurs de risque pour le développement de l’IMI. chez les patients adultes qui ont subi un BMT allogénique dans notre établissement pendant une période d’un an

Patients et méthodes

Patients L’Université de l’Alabama à Birmingham est un centre médical tertiaire avec un programme BMT actif L’unité BMT effectue & gt; Dans cette étude de cohorte rétrospective, nous avons examiné les dossiers médicaux de tous les patients consécutifs âgés de ⩾ ans ayant subi une greffe allogénique au cours d’une période allant de janvier à décembre. Les patients ont été suivis jusqu’en août. Protocoles de transplantation Les patients qui subissaient une transplantation allogénique étaient conditionnés en fonction de leur maladie sous-jacente et de leur type de transplantation. La prophylaxie GVHD standard incluait la cyclosporine et le méthotrexate, mais les receveurs de transplants identiques à l’haplotype recevaient de la cyclosporine avec des doses supplémentaires. de méthylprednisolone antithymocyte a été utilisé pour la prophylaxie GVHD seulement si les patients ne pouvaient pas tolérer le méthotrexateTous les patients ont été placés dans des chambres particulaires filtrées à haute efficacité jusqu’à ce qu’ils se sont rétablis de la neutropénie ⩾ neutrophiles / mm La prophylaxie antimicrobienne consistait en acyclovir mg / m qh, ciprofloxacine mg qh et iv vancomycine mg / m par jour Tous les patients ont reçu de la nystatine par voie orale, mais aucun protocole normalisé pour l’administration de la prophylaxie antifongique systémique avant ou après la greffe pendant la période d’étude. discontinué et a été remplacé par ceftazidime ou piperacillin et tobramycin Pour la neutropénie fébrile persistante & gt; h sans source apparente, malgré des antibiotiques à large spectre, l’amphotéricine B empirique a été administrée quotidiennement jusqu’à la greffe. Collecte des données et définition des cas Les informations de référence comprenaient l’âge du patient, le sexe, la maladie sous-jacente et la date et le type de greffe allogénique. En outre, nous avons recueilli des données sur la présence ou l’absence de GVHD, la durée de la neutropénie, l’utilisation de la thérapie glucocorticostéroïde significative, l’utilisation de prophylaxie antifongique systémique, et le résultat, y compris la durée de survie, la réponse à la thérapie antifongique pour IMI, et la cause de la mort GVHD a été définie selon des critères cliniques et pathologiques établis La durée de neutropenia a été définie comme jours de temps pendant lesquels le nombre absolu de neutrophiles était premier ⩽ cells / mm jusqu’à récupération & gt; cellules / mm pendant des jours consécutifs Un traitement glucocorticostéroïde significatif a été défini comme prednisolone ou son équivalent pendant ⩾ jours à ⩾ mg / kg par jour La prophylaxie systémique antifongique a été définie comme tout agent antifongique systémique ou combinaison d’agents administrés pendant ⩾ jours, à l’exclusion du traitement empirique fébrile. neutropénie ou infection fongique invasive prouvée ou soupçonnéeNous avons examiné les caractéristiques microbiologiques, pathologiques, cliniques et radiologiques, pour déterminer la certitude des infections Les cas ont été définis comme étant IMI avéré ou prouvé. IMI a été défini comme la récupération de toute espèce de moule d’un site stérile ou un IMI probabiliste a été défini comme une preuve radiographique compatible avec l’infection par la moisissure et l’identification d’un organisme par culture ou par des tests histopathologiques à partir d’un site contigu non stérile la culture de tract était défini comme sp expectoration culture positive ou spécimen de lavage broncho-alvéolaire évidence radiologique de l’infection a été définie comme toute lésion cavitaire lobaire ou nodule pulmonaire unique ou multiple avec ou sans cavitation présente sur radiographie simple ou tomodensitométrie étaient des patients qui ont reçu des greffes allogéniques au cours de l’étude Les comparaisons univariées entre les groupes de patients avec et sans IMI ont été faites avec le test exact de Fisher et le test de Mantel-Haenszel pour les variables dichotomisées. Le test -sample t a été utilisé pour évaluer les variables continues. l’analyse univariée ayant une signification statistique P ⩽ a ensuite été analysée avec une régression logistique rétrograde par étapes Toutes les analyses ont été faites avec SPSS pour Windows SPSS et Epi-Info version; Centres pour le Contrôle et la Prévention des catastrophes

Résultats

Treize pour cent des patients avaient une infection prouvée et% avaient une infection probable Dans les deux cas d’infection probable, le diagnostic était basé sur des nodules pulmonaires documentés par radiographie thoracique et tomodensitométrie et résultats de culture positifs. Tous les patients avaient un résultat de culture positif pour la moisissure. L’autopsie a été faite pour les patients, et le diagnostic a été fait à l’autopsie en% des patients. Chez les patients avec IMI, l’âge moyen était de plusieurs années, et % étaient des hommes Sept% avaient une leucémie myéloïde chronique comme maladie sous-jacente,% avaient une leucémie myéloïde aiguë,% avaient un lymphome non hodgkinien,% avaient un syndrome myélodysplasique et% avaient une anémie aplastique Neuf patients% ont reçu de la moelle osseuse de donneurs apparentés,% de donneurs apparentés non apparentés,% provenant de donneurs identiques à l’haplotype et% provenant d’une greffe de cellules souches du cordon ombilical sans lien Les caractéristiques des patients et des sujets témoins sont présentées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients avec et sans infection invasive par moisissure IMI après greffe de moelle osseuseTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients avec et sans infection invasive par moisissure IMI après greffe de moelle osseuse Infections fongiques La durée médiane de survenue de l’IMI après la transplantation était de plusieurs jours. que le% des infections a été diagnostiqué après le jour post-BMT et seul le cas a été diagnostiqué pendant la période neutropénique post-BMT avant la greffe. L’incidence cumulée des infections à moisissures dans la population était de% mois,% mois et% mois après transplantation Figure Aspergillus espèce était la moisissure la plus commune causant l’infection, Aspergillus fumigatus présent chez% des patients Cinq autres patients avaient d’autres infections à Aspergillus, y compris Aspergillus terreus et Aspergillus ustus et Aspergillus versicolor Trois patients ont développé des infections à la moisissure non-Aspergillus, y compris chacun avec Microascus cinereus, Scedosporium apiospermum, et tableau des espèces de Mucor

Figure Vue largeDownload slideIncidence cumulative des infections invasives dues à la moisissure IMI après une greffe de moelle osseuse allogénique BMTFigure View largeTéléchargement slideIncidence cumulative des infections invasives dues à la moisissure IMI après greffe de moelle osseuse allogénique BMT

TableauTaille largeTéléchargementsMycological chez les patients avec infection invasive de moisissure après transplantation de moelle osseuse BMTTable View largeDownload slideMycological découvertes chez les patients avec infection invasive de moisissure après greffe de moelle osseuse BMTInfection était multifocal chez% des patients L’atteinte du SNC était présente chez% de patients et a été confirmée par craniotomie Chez les patients, l’abcès cérébral était présumé sur la base d’un scanner ou d’un IRM compatible avec un abcès cérébral, et d’une infection à la moisissure documentée sur d’autres sites cutanés, sinus ou nodules pulmonaires. patients et présentés le plus souvent comme des infiltrats nodulaires L’atteinte cutanée est survenue chez% des patients, et chaque cas d’infection sinusale et de thyroïdite suppurée avec thyréotoxicose Les schémas thérapeutiques antifongiques sont listés dans le tableau Facteurs de risque de développement de l’IMI La durée moyenne de neutropénie après transplantati Dans la population des patients était de jours jours, – jours Les patients atteints d’IMI avaient une plus longue période de neutropénie jours; gamme, – jours que les jours de contrôle des sujets; Cette différence était insignifiante P = Au diagnostic de l’IMI,% des patients étaient neutropéniques, mais seul le patient a été diagnostiqué avec un IMI pendant la période neutropénique post-BMT avant la survenue de la greffeGVHD chez% des patients pendant la période d’étude. présent chez% des patients avec IMI, comparé avec% de sujets témoins P = GVHD était aigu dans% des patients avec IMI qui avait GVHD table Un traitement systémique significatif de glucocorticostéroïde a été administré à% de patients pendant la période d’étude Parmi les patients avec IMI,% d’une exposition significative aux glucocorticostéroïdes, comparé au% de sujets témoins P = Trois% des patients avec IMI ont reçu des glucocorticostéroïdes mais n’ont pas eu de GVHD, comparé à% de sujets témoins; la plupart de ces patients recevaient un traitement pour une maladie pulmonaire chronique. La présence de GVHD, l’utilisation de glucocorticostéroïdes et la transplantation d’un autre donneur non apparenté, identique à l’haplotype ou au sang de cordon étaient des facteurs de risque significatifs par analyse univariée et analysés au moyen d’analyses logistiques. analyse de régression L’importance a été trouvée pour l’utilisation de glucocorticostéroïdes P =; OU & gt; , mais pas pour le type de donneur alternatif P =; OU, ni pour GVHD P =; Une prophylaxie antifongique systémique a été administrée à% des patients pendant la période d’étude. Pour% des patients ayant reçu une prophylaxie antifongique, la raison principale était un diagnostic de GVHD qui nécessitait une corticothérapie 4. Quatre% des patients ont reçu une prophylaxie antifongique pendant la période préengageante P = Il n’y avait pas de protocole normalisé pour l’administration de la prophylaxie pré-intervention ou de la prophylaxie ciblée pour les patients à haut risque au cours de la période d’étude Quinze pour cent des patients ont reçu l’amphotéricine B désoxycholate – mg / kg administrés hebdomadairement pendant – semaines,% recevant des azoles, et% recevant soit une formulation lipidique de l ‘amphotéricine B ou une polythérapie avec de l’ amphotéricine B et une table azole Survie des patients avec IMI Le taux global de mortalité des patients pendant l ‘étude de période était% Quatorze patients sont morts avant le jour Après la transplantation Chez les patients atteints d’IMI, le taux de mortalité toutes causes confondues était de% et le taux de mortalité lié à l’infection par moisissure était de%, comparé au% toutes causes confondues. taux de mortalité chez les sujets témoins La durée médiane de survie après le diagnostic de l’IMI était la table des jours

Discussion

Enovation comme un facteur dans les foyers d’aspergillose invasive [, -] IMI est apparu comme une complication tardive de BMT allogénique avec un délai médian à l’apparition des jours après la gamme de transplantation, – jours, ce qui est cohérent avec les études précédentes [,,,] Les données suggèrent une acquisition communautaire plutôt que nosocomiale de l’infection en raison du retard de la maladie cliniquement évidente, la source de ces pathogènes reste spéculative, parce que des enquêtes épidémiologiques détaillées n’ont pas été menées pendant la période d’étude.La participation du SNC était courante dans notre cohorte. Cette observation reflète probablement l’utilisation agressive des études d’imagerie de la tomodensitométrie et de l’IRM de la tête chez les patients présentant une IMI avérée ou soupçonnée. à des sites extraneurologiques, indépendamment des symptômes neurologiques La fréquence de l’atteinte du SNC était similaire pour A Au moins les patients ont développé une atteinte du SNC après un traitement substantiel avec une formulation lipidique d’amphotéricine B pour une atteinte pulmonaire avérée avec des espèces d’Aspergillus, ce qui suggère une activité limitée de ces agents dans ce contexte clinique. Parmi nos patients, A fumigatus représente plus de la moitié des isolats d’Aspergillus [,,] Cependant, nous avons observé une tendance inquiétante à isoler Aspergillus autre qu’A fumigatus et d’autres moisissures d’isolats, dont beaucoup démontraient une résistance in vitro à l’amphotéricine B [ En outre, plus de la moitié des patients ayant développé un IMI dû à des organismes autres qu’A fumigatus avaient déjà reçu une prophylaxie antifongique avec une formulation d’amphotéricine B, ce qui suggère que la pratique courante d’administration de ces agents est jugée à haut risque. pour IMI est souvent inefficace et peut effectivement conduire à l’émergence de plus-r isolats résistants L’utilisation systématique de glucocorticostéroïdes a été identifiée comme un facteur de risque d’infections fongiques chez les patients atteints de tumeurs malignes, et la posologie cumulative avant le diagnostic d’infection fongique peut aussi être un facteur pronostique défavorable [,,,] Cependant, la posologie et la durée du traitement Dans notre population, l’utilisation de glucocorticostéroïdes était un facteur de risque important pour l’IMI dans les analyses univariées et multivariées, et nos observations suggèrent que la durée du traitement ⩾ jours a un rôle essentiel dans la Des études antérieures ont suggéré que d’autres facteurs de risque importants d’infection fongique chez les patients atteints de BMT comprennent l’âge, la maladie sous-jacente, la séropositivité au cytomégalovirus, le type de transplantation allogénique, la durée de la neutropénie et la GVH. pour IMI étaient une greffe mésappariée, GVHD, et l’utilisation de glucocorticostéroïdes, avec Seule cette dernière demeure significative par analyse multivariée Les rapports de GVHD en tant que facteur de risque ont été contradictoires, en fonction de l’analyse de la GVH aiguë, chronique ou de haut grade [-,,] Nous avons observé que tout diagnostic de GVHD était un facteur de risque significatif. IMI par analyse univariée, et nous croyons que cela sert de marqueur pour l’utilisation de glucocorticostéroïdes dans notre population.La prophylaxie antifongique ciblée pour les receveurs de BMT qui sont perçus comme étant à haut risque de développer des infections fongiques invasives n’a pas été bien étudiée; par conséquent, aucune approche uniforme de la prophylaxie antifongique n’est pratiquée. Par exemple, au moins différents schémas prophylactiques ont été utilisés pour nos patients, et donc l’impact sur l’incidence de la maladie est difficile à évaluer Cette situation est compliquée par le développement tardif de l’IMI et le besoin potentiel de périodes prolongées de prophylaxie antifongique chez ces patients Actuellement, il existe au moins de nouveaux composés antifongiques à spectre élargi en cours de développement et une nouvelle formulation d’un azole itraconazole existant, mais le rôle potentiel de ces agents dans cette population est indéterminé. , IMI est généralement une infection tardive chez les patients allogéniques BMT avec GVHD, et le pronostic global reste faible, malgré un traitement antifongique agressif L’infection dans notre population a été associée à une utilisation prolongée de glucocorticostéroïdes Aspergillus espèces était l’isolat le plus commun qui a causé l’infection, mais l’émergence d’Aspergillus autres que A fumigatu s et d’autres moisissures moins courantes avec une sensibilité réduite à l’amphotéricine B est une tendance inquiétante La prophylaxie antifongique pour les patients à haut risque d’IMI ne semble pas diminuer l’incidence de la maladie, bien qu’un régime standardisé n’ait pas été utilisé pendant l’étude. les patients à haut risque, la prophylaxie antifongique ciblée et d’autres mesures préventives doivent être explorées, afin de réduire l’incidence et la sévérité de l’IMI dans cette population