Indoleamine 2,3-Dioxygénase Inhibiteurs: Potentiel Traitement pour le cancer, la septicémie, et plus

Titre: Composés utiles comme inhibiteurs de l’indoleamine 2,3-DioxygenasePatent Numéro de la demande: WO 2014/081689 A1Publication Date: 30 mai 2014Priority Application: US 61/728 333Priority Date: 20 Novembre 2012US 61 / 757,76429 Janvier 2013Inventors: Boyall, D .; Davis, C .; Dodd, J .; Everitt, S .; Miller, A .; Weber, P .; Westcott, J .; Young, S.Assigné Société: Vertex Pharmaceuticals Inc., 130, rue Waverly, Cambridge, MA 02139, États-Unis Zone de maladie: Cancer, septicémie et maladies liées aux activités de l’enzyme IDO Cible biologique: Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) Résumé L’invention concerne des composés représentés par la formule (I) qui possèdent des activités inhibitrices d’IDO et qui peuvent être utiles pour traiter ou prévenir diverses maladies, troubles ou affections, notamment le cancer et la septicémie. L’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) est une enzyme qui catalyse la conversion du l-tryptophane (Trp) en N-formylkynurénine dans une première étape limitant le métabolisme du Trp. C’est une enzyme inductible qui joue un rôle primordial dans la modulation des cellules immunitaires. Le l-tryptophane est un acide aminé essentiel nécessaire à la biosynthèse des protéines, de la niacine et de la sérotonine. N-Formylkynurenine est un précurseur dans la biosynthèse des composés immunomodulateurs kynurenines.La conversion métabolique de Trp en kynurénines peut arrêter la croissance de pathogènes tels que Toxoplasma gondii ou Chlamydia trachomatis. Il peut également provoquer l’inhibition des cellules immunitaires effectrices et favoriser la suppression immunitaire adaptative par l’induction et le maintien des cellules T régulatrices. Cependant, l’augmentation de la conversion métabolique de Trp en kynurénines par IDO a été liée à un certain nombre de troubles du système immunitaire tels que l’infection, la malignité, les maladies auto-immunes, les traumatismes et le SIDA.Plusieurs études ont fourni des preuves : • La régulation positive de l’IDO sert de mécanisme dans les cellules tumorales pour échapper à la surveillance immunitaire. • L’IDO est largement exprimé dans les tumeurs solides et a été trouvé dans les cellules cancéreuses primaires et métastatiques. • Les cytokines pro-inflammatoires, y compris les interférons de type I et de type II, induisent l’IDO dans les tumeurs. • L’infiltration accrue des tumeurs gastro-intestinales par les cellules T effectrices s’accompagne d’une réduction de l’expression de l’IDO. • Les inhibiteurs de l’IDO réduisent la croissance tumorale lymphocytaire. • Les inhibiteurs de l’IDO agissent en synergie avec des agents qui favorisent l’antigénicité tumorale comme l’irradiation, la chimiothérapie ou les vaccins. • L’expression d’IDO a été rapportée dans des cellules présentatrices d’antigène, y compris des cellules dendritiques (CD) qui migrent vers les ganglions lymphatiques et induisent une anergie. • Les DC IDO-positives dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur (TDLN) des souris cancéreuses bloquent l’activation des lymphocytes T en empêchant la conversion des lymphocytes T régulateurs (Tregs) en cellules inflammatoires de type T-helper-17 (Th17). Inhibition de l’activité IDO permet cette conversion à se produire.Par conséquent, l’inhibition de l’enzyme IDO peut potentiellement être utilisé comme une thérapie contre le cancer.Les études ont également montré que les kynurénines peuvent influer sur la fonction cérébrale. Les métabolites de la voie de la kynurénine peuvent potentiellement causer plusieurs maladies cérébrales nuisibles, et les fluctuations de leurs taux peuvent entraîner la survenue de maladies neurodégénératives, de la schizophrénie et de la dépression. La vasodilatation et le choc de l’inflammation et de la septicémie peuvent résulter de la production de kynurénine dans les vaisseaux sanguins.Les activités d’IDO étaient liées à des réponses immunitaires dérégulées et à une réactivité microvasculaire altérée, ainsi qu’à la survie et à la sévérité de la maladie dans des études cliniques sur des patients atteints de septicémie et de bactériémie. L’activité de l’IDO est corrélée avec la progression de la sévérité de la septicémie chez les patients atteints de pneumonie communautaire.Par conséquent, l’inhibition de l’activité de l’enzyme IDO peut également fournir un traitement potentiel pour les infections bactériennes et le sepsis.L’inhibition de l’IDO peut maintenir les niveaux physiologiques de tryptophane et supprimer l’expression de niveaux nocifs de kynurénines. Inhibiteurs puissants et sélectifs de l’enzyme IDO peuvent contrer une variété de maladies liées aux activités de cette enzyme telles que le cancer, la septicémie, la bactériémie, l’immunosuppression, la vasodilatation, la neurotoxicité, et autres.Les classes composées importantes: Structures clés: Les inventeurs ont divulgué la des structures de 48 composés de formule (I) comprenant les exemples représentatifs suivants: Essai biologique: • Test d’inhibition cellulaire IDO1 • Essai de viabilité cellulaire Données biologiques: Les inventeurs ont rapporté des données IC50 résultant du test IDO1 cellulaire pour les 48 exemples divulgués. Le tableau suivant contient les valeurs IC50 pour les 6 exemples représentatifs affichés ci-dessus: Articles de revue récente: 1. Dolusic E .; Frederick R.Expert Opin. Ther. Tapoter. 2013, 23 (10), 1367 – 1381. [PubMed] 2. Novitskiy S. V .; Moses H. L.Cancer Discovery 2012, 2 (8), 673 et # x02013; 675. [PubMed] 3. Munn D. H .. Front. 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