Incidence et facteurs de risque de l’encéphalite toxoplasmique chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine avant et pendant l’ère du traitement antirétroviral hautement actif

La survenue d’encéphalite toxoplasmique TE a été étudiée chez des patients inscrits dans la base de données hospitalière française sur le virus de l’immunodéficience humaine dont le nombre de cellules CD a diminué à ⩽ × cellules / L avant ou après la disponibilité d’un traitement antirétroviral hautement actif. de l’ET a diminué des cas par personne-années dans la première période% intervalle de confiance [IC], – à cas par personne-années dans la deuxième période% CI, – Après ajustement pour les facteurs de risque connus pour TE, les patients ayant reçu prophylaxie cotrimoxazole avaient un risque plus faible d’aléa relatif ajusté TE et, respectivement, pour les première et deuxième périodes; P & gt; Pour les patients traités par le cotrimoxazole à l’inclusion, l’arrêt du cotrimoxazole a augmenté le risque d’ET dans les deux périodes, en fonction du risque relatif ajusté, et, respectivement; P & gt; Parmi les patients dont le nombre de cellules CD a augmenté à & gt; × cellules / L tout en subissant un traitement antirétroviral hautement actif, l’incidence de TE était des cas par personne-années% IC, – et n’a pas été augmenté par l’arrêt du cotrimoxazole

L’encéphalite toxoplasmique TE est une infection du SNC menaçant le pronostic vital lors des stades tardifs de l’infection par le VIH , en particulier chez les patients ayant un nombre de cellules CD ≥ ⩽ × cellules Bien que jamais démontrée dans les analyses en intention de traiter Le but de cette étude était d’évaluer l’incidence et les facteurs de risque pour TE dans les périodes, à savoir avant la disponibilité de la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii. inhibiteurs de la protéase de janvier à décembre et après la disponibilité des inhibiteurs de la protéase de janvier à décembre, en utilisant la base de données française sur le VIH FHDH Bien que Toxoplasma sérostatus ne soit pas collecté dans le FHDH, la séroprévalence estimée de Toxoplasma gondii en France est & gt ;% , et la base de données offre l’opportunité d’enquêter sur une maladie dont l’incidence a nettement diminué depuis l’avènement du traitement antirétroviral hautement actif HAART Les analyses des facteurs de risque de TE ont porté sur l’effet de la prophylaxie par le cotrimoxazole et son arrêt sur la survenue de TE au cours des périodes, après ajustement pour d’autres facteurs de risque

Méthodes

La FHDH est une vaste étude de cohorte prospective qui recrute des patients infectés par le VIH âgés de ⩾ ans dans les hôpitaux universitaires français. Les critères d’inscription sont documentés Infection VIH ou VIH et consentement éclairé écrit Les assistants de recherche formés utilisent le logiciel DMI du Ministère de la Santé pour recueillir des données cliniques et biologiques depuis juillet, les données concernant la charge virale plasmatique ont été collectées prospectivement à l’inclusion et à chaque visite ou hospitalisation pour un événement clinique lié au VIH ou une nouvelle prescription de traitement, ou au moins chaque mois, sur des formes standardiséesPatients Protéases inhibiteurs Pour comparer la période précédant la période suivant la disponibilité de l’inhibiteur de la protéase, nous avons défini les périodes: de janvier à décembre et de janvier à décembre. Dans chaque période, la population étudiée était limitée aux patients avec un nombre de cellules CD de ⩽ × cellules / L au moins occasion La date d’inclusion dans t L’étude était la première date à laquelle le patient avait un nombre de cellules CD ⩽ × cellules / L dans la période pertinente, indépendamment du nombre de CD avant cette période. Par conséquent, un patient donné pouvait être inclus dans les deux périodes. , et les patients ont été exclus s’ils avaient eu un premier épisode de TE avant la date d’inclusion grippe. Le diagnostic de TE était basé sur les informations fournies par les médecins de chaque hôpital, selon la classification des Centers for Disease Control and Prevention. la documentation neuropathologique définie et les signes cliniques et neuroradiologiques présumés, y compris les données sérologiques locales et la réponse à un traitement spécifique, ont été pris en compte pour l’étude. Analyse statistique L’incidence de TE après la date d’inclusion a été calculée en divisant le nombre de patients. épisode de TE en fonction du nombre d’années-personnes à risque Les durées de suivi ont été calculées de la base au premier épisode o TE ou à la date du décès, la dernière visite de suivi ou la fin de la période, selon le cas, le modèle de régression de firstCox a été utilisé pour chaque période afin d’évaluer l’impact de la prophylaxie au cotrimoxazole après ajustement pour les autres facteurs de risque d’ET. Les groupes antirétroviraux étaient des monothérapies, des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, la polythérapie par inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, ou encore la prophylaxie par le cotrimoxazole. HAART Un patient pourrait avoir différents schémas antirétroviraux pendant le suivi La survenue d’un premier événement définissant le SIDA et les changements dans le nombre de cellules CD au cours de chaque période ont également été analysés comme covariables dépendant du temps Trois groupes de patients ont été créés sur la base des changements dans le nombre de cellules CD: ceux dont le nombre de cellules CD à l’inclusion et tout au long du suivi est resté & gt; × cellules / L; ceux dont le nombre de cellules CD à l’inclusion ou pendant le suivi a diminué à ⩽ × cellules / L et est resté inférieur à cette valeur; et ceux dont la numération des CD à l’inclusion ou pendant le suivi a diminué à ⩽ × cellules / L mais a augmenté à plus de cette valeur par la suite. D’autres covariables habituelles voir le tableau ont également été prises en compte Pour comparer les périodes, avant et après disponibilité les mêmes variables ont été incluses dans les modèles multivariés de Cox. Par conséquent, chaque variable associée au risque de TE P & gt; en analyse univariée a été inclus dans les deux modèles multivariés

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des patients infectés par le VIH, selon la période d’inclusion avant ou après la disponibilité des inhibiteurs de la protéase et s’ils ont ou non développé une encéphalite toxoplasmique TETable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients infectés par le VIH, selon la période d’inclusion avant ou après Pour chaque période, afin d’évaluer l’impact de l’arrêt de la prophylaxie primaire avec le cotrimoxazole, des analyses ont été réalisées chez des patients recevant une prophylaxie au cotrimoxazole à l’inclusion. Nous avons supposé que le cotrimoxazole avait été interrompu lorsque le patient avait cessé complètement de prendre le médicament au moins un mois avant le début de la TE ou de la thrombose. la fin de fo L’incidence a été évaluée pour les patients recevant une prophylaxie au cotrimoxazole à l’inclusion selon le nombre de cellules CD, le traitement antirétroviral et l’arrêt de la prophylaxie au cotrimoxazole à chaque période. Pour estimer les CI, la distribution normale a été utilisée lorsque la taille de l’échantillon et le nombre d’événements étaient adéquat; la distribution de Poisson a été utilisée dans les autres cas En l’absence d’événement, la limite supérieure exacte de l’IC pour l’incidence de TE a été calculée au moyen de la distribution binomiale Les données ont été analysées avec le logiciel statistique SAS, version SAS Institute

Résultats

Au cours de la période précédant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase de janvier à décembre, les patients ont été inclus. Le nombre médian de cellules CD était × cellules / L intervalle interquartile [IQR], – × cellules / L à l’inclusion et le nadir médian du nombre de CD était × cellules / L IQR, – × cellules / L Le suivi médian était de mois IQR, – mois Un premier épisode de TE survenait chez les patients une médiane de mois IQR, – mois après incidence d’inclusion, cas par personne-années; % IC, – cas par personne-années Le nombre médian de cellules CD était × cellules / L IQR, – × cellules / L à la date du premier épisode de TEDuring la période suivant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase Janvier à Décembre, les patients étaient inclus Le nombre de cellules CD médian était × cellules / L IQR, – × cellules / L à l’inclusion, et le nadir médian du nombre de cellules CD était × / L IQR, – × cellules / L suivi médian était mois IQR, – mois Un premier épisode de TE est survenu chez des patients ayant une médiane de mois IQR, – mois après inclusion IR, cas par personne-années; % IC, – cas par personne-années Le nombre médian de cellules CD était × cellules / L IQR, – × cellules / L à la date du premier épisode de TEThe les caractéristiques de base et de suivi des patients qui ont et n’ont pas développé un premier épisode de TE au cours de chaque période est présenté dans le tableau; Les patients inclus dans la deuxième période ont également été inclus dans le premier groupe. Par la suite, un premier épisode d’ET a été développé. Les caractéristiques de base et de suivi des patients inclus dans les deux périodes n’étaient pas différentes de celles des patients inclus dans la Dans les deux périodes, les analyses multivariées ont confirmé la valeur prédictive des marqueurs de l’apparition de l’immunosuppression d’un premier événement définissant le SIDA ou la diminution du nombre de cellules CD à ⩽ × cellules / L pendant le suivi, en particulier Lorsque le nombre de cellules CD est resté ⩽ × cellules / L par la suite et de thérapie antirétrovirale, la thérapie antirétrovirale a réduit le risque de TE de% chez les patients recevant une polythérapie par inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse avant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase. patients traités par HAART pendant la période suivant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase. , lorsque le taux d’ARN du VIH plasmatique initial a été inclus dans les patients de l’analyse multivariée; avec TE, les patients dont la numération des cellules CD à l’inclusion ou pendant le suivi a diminué à ⩽ × cellules / L et sont restés en dessous de cette valeur et les patients ayant des taux plasmatiques élevés d’ARN VIH présentaient une probabilité significativement plus élevée de développer un risque relatif; % CI, -; P & gt; ; et RH, par incrément de -log / mL; % CI, -; P =; respectivement

Vue de la table grandDownload slideRelative Risques RH de l’encéphalite toxoplasmique TE chez les patients ayant un nombre de cellules CD incluses de & gt; × cellules / L pendant la période précédant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase de janvier à décembre; , les patients, dont avaient TE et la période après disponibilité des inhibiteurs de la protéase Janvier à Décembre; , les patients, de qui avait TE; résultats de l’analyse multivariée des risques proportionnels de CoxTable View largeTélécharger la diapositive Dangers relationnels RH de l’encéphalite toxoplasmique TE chez les patients avec inclusion du nombre de cellules CD de & gt; × cellules / L pendant la période précédant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase de janvier à décembre; , les patients, dont avaient TE et la période après disponibilité des inhibiteurs de la protéase Janvier à Décembre; , les patients, de qui avait TE; Résultats de l’analyse des risques proportionnels multivariés de Cox Le prophylaxie au trimoxazole réduit le risque d’ET dans les deux périodes: de% en première période et de% en seconde Le risque de TE a également été réduit en seconde période par la prophylaxie au cotrimoxazole dans le modèle de Cox. le taux plasmatique initial d’ARN du VIH RH; % CI, -; P = Dans la période suivant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase, les analyses des patients inclus dans cette période et les analyses de tous les patients de la période ont donné des résultats similaires. à la date d’inclusion, parmi lesquels s’est développé un premier épisode de TE; arrêté la prise de cotrimoxazole en prophylaxie au cours du suivi, parmi lesquels se développa un premier épisode de TE Au cours de la période suivant la disponibilité des inhibiteurs de la protéase, les patients recevaient une prophylaxie au cotrimoxazole à la date d’inclusion, développant un premier épisode de TE; cessé de prendre la prophylaxie au cotrimoxazole pendant le suivi, dont un deuxième épisode de TE a été développé par la suite. Après l’ajustement, l’arrêt de la prophylaxie au cotrimoxazole a augmenté le risque de TE dans les deux périodes RH; % CI, -; et RH,; % IC, – Les résultats étaient similaires lorsque l’analyse incluait le taux d’ARN du VIH plasmatique chez les patients de la deuxième période, dont TE était; RH,; % IC, – Parmi les patients recevant du cotrimoxazole à la date d’inclusion, l’incidence de TE a diminué de la première à la seconde; diminué chez les patients qui ont commencé la polythérapie antirétrovirale au cours de la polythérapie de suivi inhibiteur de la transcriptase inverse nucléoside dans la première période, HAART dans le second, en particulier chez les patients les plus immunodéficients; et augmenté chez les patients dont la numération des CD à l’inclusion ou pendant le suivi a diminué à ⩽ × cellules / L en particulier parmi ceux dont le nombre de cellules restait ⩽ × cellules / L par la suite L’incidence augmentait chez les patients ayant arrêté la prophylaxie au cotrimoxazole. observé chez les patients subissant HAART dont le nombre de cellules CD a augmenté à & gt; × cellules / L pendant le suivi P =

Tableau View largeTélécharger la diapositive Temps de suivi et incidence de l’encéphalite toxoplasmique chez les patients ayant un nombre de cellules CD ⩽ × cellules / L et prophylaxie au cotrimoxazole à la date d’inclusionTable View largeTableau de téléchargementTemps de suivi et incidence de l’encéphalite toxoplasmique chez les patients ayant un nombre de cellules CD ⩽ × cellules / L et prophylaxie au cotrimoxazole à la date d’inclusion

Discussion

o Dans le groupe de patients ayant un nombre de cellules CD diminuant et demeurant à ⩽ × cellules / L, ~% des patients ont arrêté la prophylaxie au cotrimoxazole. En raison du bref suivi après l’arrêt, l’explication la plus probable de l’interruption de En outre, l’incidence aurait pu être surestimée dans le groupe des patients qui n’ont pas arrêté la prophylaxie au cotrimoxazole, car les patients non-conformes ont été inclus dans ce groupe de patients. Par conséquent, l’association entre l’arrêt de la prophylaxie au cotrimoxazole et la prophylaxie l’occurrence de TE aurait pu être sous-estimée Les groupes de patients dont le nombre de cellules CD diminuait mais ne restait pas à ⩽ × cellules / L et dont le nombre de cellules CD restait à & gt; × cellules / L pendant tout le suivi inclus certains patients dont le nombre de cellules CD a augmenté par la suite et est resté & gt; × cellules / L Parce que le suivi n’a pas été censuré lorsque le nombre de cellules CD a augmenté à plus de x cellules / L, certains des patients qui ont arrêté la prophylaxie cotrimoxazole l’ont fait après avoir atteint le nombre de cellules CD × cellules / L, expliquant le% et% des patients dans ces groupes qui ont arrêté la prophylaxie au cotrimoxazole en dépit du manque de recommandations parmi les patients ayant un nombre de cellules CD de & gt; × cellules / patients LAmong dont le nombre de cellules CD a augmenté et est resté & gt; × cellules / L,% arrêté la prophylaxie par le cotrimoxazole Plusieurs études ont suggéré que la prophylaxie primaire à la PCP peut être arrêtée en toute sécurité chez les patients qui ont une augmentation soutenue de leur nombre de cellules CD à & gt; Le traitement par HAART est maintenant validé par des lignes directrices , et il a été de plus en plus adopté par les médecins, comme en témoigne la très forte fréquence d’arrêt du cotrimoxazole chez ces patients. Aucun essai prospectif randomisé n’a spécifiquement évalué l’efficacité du cotrimoxazole La plupart des cas de toxoplasmose sont survenus après l’arrêt de la prophylaxie au cotrimoxazole chez des patients du groupe cotrimoxazole, ce qui signifie que l’efficacité préventive du cotrimoxazole sur TE n’a pu être suggérée que par des analyses en cours de traitement. et pas clairement démontré par les analyses en intention de traiter D’autres études publiées ont donné des résultats contradictoires [-, -] Les essais prospectifs randomisés sont maintenant difficiles à mener en raison de la diminution marquée de l’incidence des infections opportunistes depuis l’avènement de la multithérapie. Le FHDH, qui comprend un important nombre de patients, contient un nombre suffisant d’événements TE, même pendant la période HAART Notre étude, une analyse observationnelle basée sur des données collectées prospectivement pendant la prophylaxie au cotrimoxazole, confirme l’efficacité de la prophylaxie cotrimoxazole dans la prévention de TE, après ajustement pour de nombreux facteurs pronostiques L’arrêt de la prophylaxie au cotrimoxazole était un facteur de risque pour TE après ajustement pour les autres facteurs de risque dans les deux périodes, et l’incidence de TE augmentait après l’arrêt du cotrimoxazole, en particulier chez les patients les plus immunodéficients. et est resté à & gt; × cellules / L, l’incidence de TE était nettement plus faible, et aucun effet de l’arrêt du cotrimoxazole a été observée Seuls des patients ont développé un épisode de TE après que leur nombre de cellules CD avait augmenté à & gt; × cellules / L pendant une période de suivi total des années-personnes L’incidence chez ces patients était très faible, et elle était similaire avant et après l’arrêt du cotrimoxazole. Plusieurs études ont suggéré que l’arrêt de la prophylaxie primaire ou secondaire pour P carinii pneumonie est réalisable pour les patients ayant un nombre de cellules CD de & gt; × des cellules / L sous HAART , notre étude montre que le risque de TE est vraiment très faible chez ces patients lorsque le cotrimoxazole est arrêté Cette étude confirme le rôle primordial de l’immunodéficience dans la survenue de TE et l’efficacité des antirétroviraux puissants Nous soutenons l’utilisation des stratégies antirétrovirales les plus puissantes, même pour les patients qui restent fortement immunodéficients. En conclusion, cette étude de cohorte prospective confirme l’efficacité de la prophylaxie au cotrimoxazole dans la Effet délétère de l’arrêt du cotrimoxazole chez les patients immunodéprimés Etant donné que TE est associée à une forte probabilité de mort prématurée, une prophylaxie contre la toxoplasmose et des traitements antirétroviraux puissants sont toujours nécessaires pour les patients fortement immunodéprimés infectés par le VIH lorsque l’immunosuppression progresse En revanche, discontinue La prophylaxie par le cotrimoxazole semble réalisable chez les patients qui présentent une augmentation soutenue du nombre de cellules CD à plus de × cellules / L pendant la multithérapie.

Le groupe d’épidémiologie clinique du FHDH

Comité scientifique S Alfandari, F Bastides, E Billaud, A Boibieux, F Boué, F Bricaire, D Costagliola, L Cotte, L Cuzin, F Dabis, P Enel, S Fournier, J Gasnault, C Gaud, J Gilquin, S Grabar, D Lacoste, JM Lang, H Laurichesse, P Leclercq, C Leport, M Mary-Krause, S Matheron, MC Meyohas, C Michelet, J Moreau, G Pialoux, I Poizot-Martin, C Pradier, C Rabaud, E Rouveix, P Saïag, D Salmon-Céron, J Soubeyrand, et H Tissot-DupontDossier Centre Médical, Epidémiologique et Économique de l’Immunodéficience Humaine Ministère de la Santé français Bourdillon, JM Nadal, S Courtial-Destembert, G Leblanc, A Mede-MoussaDonnées statistiques Centre d’analyse Service Commun de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale S Abgrall, S Benoliel, D Costagliola, S Grabar, La Lièvre, M Mary-Krause Centre d’Information et de Soins sur l’Immunodéficience Humaine CISIH: Région parisienne CISIH de Bichat-Claude Bernard Hôpital Bichat-Claude Bernard: S Matheron, JP Coulaud, JL Vildé, C Leport, P Yeni, C Mandet, E Bouvet, C Gaudebout, B Crickx, C Picard-Dahan, CISIH de Paris-Centre Hôpital Broussais: L Weiss, D Tisne-Dessus; G H Tarnier-Cochin: D Sicard, D Saumon; Hôpital Saint-Joseph: J Gilquin, I Auperin, CISIH de Paris-Ouest Hôpital Necker adultes: J P Viard, L Roudière; Hôpital Laennec: W Lowenstein; Hôpital de l’Institut Pasteur, CISIH de Paris-Sud Hôpital Antoine Béclère: F Boué, R Fior; Hôpital de Bicêtre: J F Delfraissy, C Goujard; Hôpital Henri Mondor: P Lesprit, C Jung; Hôpital Paul Brousse, CISIH de Paris-Est Hôpital Rothschild: W Rozenbaum, G Pialoux; Hôpital Saint-Antoine: M C Meyohas, JL Meynard, O Picard, N Desplanque; Hôpital Tenon: J Cadranel, C Mayaud, CISIH de Pitié-Salpétrière GH Pitié-Salpétrière: F Bricaire, C Katlama, S Herson, Simon, CISIH de Saint-Louis Hôpital Saint-Louis: JM Decazes, JM Molina, JP Clauvel, L Gerard; G H Lariboisière-Fernand Widal: J M Salord, D Diermer, CISIH Hôpital Ambroise Paré: C Dupont, H Berthé, P Saïag; Hôpital Louis Mourier: E Mortier, C Chandemerle; Hôpital Raymond Poincaré: P de Truchis, CISIH Hôpital Avicenne: M Bentata, P Berlureau; Hôpital Jean Verdier: J Franchi, V Jeantils; Hôpital Delafontaine: D Mechali, B TaverneCISIH: en dehors de la région parisienne CISIH Centre Auvergne-Loire Hospitalier Universitaire [CHU] de Clermont-Ferrand: H Laurichesse, F Gourdon; Centre Hospitalier Régional Universitaire CHRU de Saint-Etienne: F Lucht, A Fresard; CISIH de Bourgogne-Franche-Comté CHRU de Besançon; CHRU de Dijon; Centre Hospitalier [CH] de Belfort: J P Faller, P Eglinger; CISIH de Caen CHRU de Caen: C Bazin, R Verdon, CISIH de Grenoble CHU de Grenoble, CISIH de Lyon Hôpital de la Croix-Rousse: D Peyramond, A Boibieux; Hôpital Edouard Herriot: JL Touraine, JM Livrozet; Hôtel-Dieu: C Trepo, L Cotte; CH de Lyon-Sud: Médecine Pénitentiaire: P Barlet, CISIH de Marseille Hôpital de la Conception: I Ravaux, H Tissot-Dupont; Hôpital Houphouèt-Boigny: J Moreau; Institut Paoli Calmettes; Hôpital Sainte-Marguerite: JA Gastaut, I Poizot-Martin, J Soubeyrand, F. Retornaz; Hôtel-Dieu; Centre Hospitalier Général CHG d’Aix-En-Provence; Centre pénitentiaire des Baumettes; CH d’Arles; CH d’Avignon: G Lepeu; CH de Digne Les Bains: P Granet-Brunello; CH de Gap: L Pelissier, J P Esterni; CH de Martigues: M Nezri, R Cohen-Valensi; CHI de Toulon, CISIH de Montpellier CHU de Montpellier: J Reynes; CHG de Nîmes, CISIH de Nancy Hôpital de Brabois: T Mai, C Rabaud, CISIH de Nantes CHRU de Nantes: F Raffi, E Billaud, CISIH de Nice Hôpital Archet: C Pradier, P Pugliese; CHG Antibes Juan les Pins, CISIH de Rennes CHU de Rennes: C Michelet, C Arvieux, CISIH de Rouen CHRU de Rouen: F Caron, F Borsa-Lebas, CISIH de Strasbourg CHRU de Strasbourg: J M Lang, D Rey; CH de Mulhouse, CISIH de Toulouse CHU Purpan: P Massip, L Cuzin, E Arlet-Suau, M F Thiercelin Legrand; Hôpital la Grave; CHU Rangueil, CISIH de Tourcoing-Lille CH Gustave Dron; CH de Tourcoing: S. Alfandari, Y Yasdanpanah, CISIH de Tours CHRU de Tours; CHU Trousseau Overseas: CISIH de Guadeloupe CHRU de Pointe-à-Pitre, CISIH de Guyane CHG de Cayenne: M Sobesky, R Pradinaud, CISIH de Martinique CHRU de Fort-de-France, et CISIH de La Réunion CHD Félix Guyon: C Gaud , M Contant