Herpèsvirus humain – Lymphohistiocytose hémophagocytaire associée chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Nous avons revu rétrospectivement les cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire HL associée à l’herpèsvirus humain HHV-réactivation chez les patients infectés par le VIH virus d’immunodéficience humaine Tous les patients avaient des caractéristiques cliniques et biologiques caractéristiques de HL symptômes pulmonaires étaient présents chez tous les patients et menaçaient souvent la vie Le nombre moyen de HL Le nombre moyen de cellules CD était de cellules / mm. Les charges VIH étaient stables chez tous les patients. Tous les patients présentaient des niveaux élevés de HHV- dans les cellules mononucléaires du sang périphérique pendant les crises, et un augmentation significative de ce paramètre avant que les crises aient été observées chez les patients Bien que les patients soient décédés de HL, sont toujours vivants et reçoivent un suivi moyen de l’étoposide, les HL associés au HHV sont associés à des symptômes potentiellement mortels et à une réactivation HHV biologique, et il peut être contrôlé à long terme par la thérapie d’étoposide combinée avec fortement thérapie antirétrovirale

Lymphohistiocytose hémophagocytaire HL; également appelé «syndrome hémophagocytaire» et «syndrome d’activation des macrophages» est un trouble réactif du système phagocytaire mononucléaire caractérisé par une prolifération bénigne et généralisée d’histiocytes avec hémophagocytose marquée. Les formes familiales et sporadiques sont reconnues. Les syndromes hémophagocytaires acquis sont principalement associés à des maladies sous-jacentes. immunodéficience, tumeurs malignes hématologiques et maladies auto-immunes Ce processus immunohématologique peut également être déclenché par une infection ou un médicament Le syndrome hémophagocytaire associé à l’infection a été décrit à l’origine chez un patient atteint de maladie virale Depuis la description initiale, ce syndrome a également été documenté chez des patients avec des infections bactériennes, parasitaires et fongiques Les virus du groupe herpès, en particulier le virus Epstein-Barr EBV, sont des causes bien connues d’hémophagocytose Cependant, la relation entre ce syndrome et le virus herpès humain HHV-, le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi KS, maladie de Castleman multicentrique MCD, et le lymphome épanchement primaire , a été rarement rapporté Nous décrivons les patients infectés par le VIH avec HL qui était associée à une réactivation de l’infection par le HHV

Matériaux et méthodes

Nous avons revu rétrospectivement les dossiers des patients infectés par le VIH et porteurs d’un HL associé à la réactivation de l’HHV, diagnostiqués à l’Hôpital Saint-Louis de Paris et à l’Hôpital René Dubos de Pontoise, France, lors du diagnostic de HL. [HHV-évaluation quantitative de la charge dans PBMCs ADN extrait de PBMCs a été amplifié en utilisant la PCR quantitative en temps réel sur un ABI PRISM Perkin Elmer Applied Biosystèmes en présence d’une sonde interne en lecture ouverte cadre, comme décrit ailleurs Cette application spécifique de la PCR quantitative en temps réel a donné une amplification de & gt;% Dilutions de quantités connues – des copies d’un fragment d’ADN KS clone dans un plasmide ont été utilisées pour la courbe standard. valeurs par rapport à des nombres de copies donnés, nous avons obtenu une amplification linéaire entre et copies, avec un coefficient de variation & lt;%; La charge HHV dans les PBMC a été évaluée chez tous les patients et surveillée de manière prospective dans les tests sérologiques HHV- Un test d’immunofluorescence latente et lytique, comme décrit ailleurs , a été utilisé pour tous les échantillons de patients

Résultats

Les caractéristiques cliniques de HL Tous les patients présentant de la fièvre, asthénie, lymphadénopathie périphérique, splénomégalie, et / ou hépatomégalie table Fièvre était présente pour ⩾ semaine Perte de poids sévère & gt; Les ganglions lymphatiques périphériques, médiastinaux et rétropéritonéaux ont été augmentés chez tous les patients. Une splénomégalie était présente chez tous les patients et une hépatomégalie chez les patients. Des symptômes pulmonaires ont été observés chez tous les patients. Quatre patients présentaient un syndrome de détresse respiratoire en l’absence de une infection opportuniste détectable, et un patient se plaignait de toux et de dyspnée d’effort Des anomalies neurologiques, telles que l’asthénie, les céphalées, l’irritabilité et un niveau de conscience altéré, ont été observées chez des patients

Tableau View largeTélécharger les lamesClinical and laboratory characteristics of the patients at BaselineTable View largeTélécharger les lamesClinical and laboratory characteristics of patients at baselineKS et autres maladies associées au HHV Au moment du diagnostic HL, l’examen cutané a révélé KS chez les patients KS était limité et stable chez le patient mais était diffus et progressif dans les autres Trois patients n’avaient jamais reçu de thérapie spécifique au KS Un avait reçu des cours infructueux de chimiothérapie bleomycin, daunoraubicin, vinblastine, et dauxorubicin Ces traitements avaient été retirés & gt; mois avant le premier épisode de tumeur HL KS, le système immunitaire, et la stadification de la maladie systémique sont présentés dans le tableau MCD a été associée à HL chez les patients Aucun aspect histologique des lymphomes associés ont été observés Il est à noter que microlymphome plasmablastique dans la rate était présent dans patients patients -, tels que définis par Dupin et al et Du et al

TableauHistoire des caractéristiques histologiques des échantillons de moelle osseuse, de rate et de biopsie des ganglions lymphatiques périphériquesTable View largeTélécharger les lamesCaractéristiques histologiques des prélèvements de moelle osseuse, de rate et de ganglion lymphatique périphériqueLes caractéristiques de laboratoire de HLAnemia et thrombocytopénie ou pancytopénie sont survenues dans tous les cas. le taux de thrombocytes était & lt; × thrombocytes / L chez les patients Niveau d’hémoglobine d’anémie sévère, & lt; g / L était présent chez tous les patients Cette anémie était généralement normocytaire et non-régénérative Quatre patients avaient leucopénie leucocytose, & lt; × leucocytes / L, et a également eu neutropenia neutrophil count, & lt; × neutrophiles / L La cytolyse hépatique était présente chez les patients Les taux de triglycéridémie basale étaient élevés & gt; mmol / L chez tous ces patients pendant la phase aiguë de HL Ferritin concentrations étaient & gt; Un examen des échantillons de moelle osseuse a révélé une hémophagocytose chez les patients Pour le patient restant, l’hémophagocytose a été confirmée dans l’infection de la rate par le VIH. Le nombre moyen de lymphocytes CD était de cellules / mm, – cellules / mm / mL, -, copies / mL et était stable chez tous les patients au début de l’infection à HLHHVTous les patients étaient infectés par HHV-, comme le démontrent les résultats positifs des tests sérologiques HHV- Un homme homosexuel blanc a probablement été infecté par exposition sexuelle. d’autres patients sont originaires d’Afrique, une région où le HHV est endémique. Tous les patients avaient eu leur charge de HHV mesurée. Des taux élevés de HHV ont été observés dans les PBMC pendant la phase aiguë de la médiane, log copies / μg d’ADN; intervalle, – copies de journal / chiffre d’ADN de μg Avec l’utilisation de la même technique, l’un d’entre nous FA avait déjà signalé HHV- valeurs chez les hommes VIH-séropositifs avec infection asymptomatique HHV- La valeur médiane ± SD était ± copies log / μg ADN Chez nos patients pour lesquels la charge de HHV avait été obtenue tous les mois, le niveau augmentait quelques jours avant l’apparition des symptômes de HL et, pour eux, diminuait rapidement par la suite. Pour le patient, la charge de HHV était évaluée une fois avant HL a atteint la phase aiguë Au cours de cette phase et juste avant sa mort, les niveaux de HHV, confirmés par les évaluations, ont significativement augmenté

Figure Vue largeToile de téléchargementHighest, mean, and herpèsvirus humain le plus bas HHV- charge pendant et en l’absence d’épisodes de lymphohistiocytose hémophagocytaire HLFigure View largeTélécharger DiapositiveHighest, mean, and herpesvirus humain HHV- les plus faibles pendant et en l’absence d’épisodes de lymphohistiocytose hémophagocytaire HL

Figure View largeTélécharger la lameEvolution de l’herpèsvirus humain charge HHV et épisodes de lymphohistiocytose hémophagocytaire HL Flèches noires, épisode de HL; flèches grises, introduction de la thérapie à l’étoposideFigure View largeTélécharger diapositiveEvolution de l’herpèsvirus humain charge HHV et épisodes de lymphohistiocytose hémophagocytaire HL Flèches noires, épisode de HL; Les résultats de séries répétées de cultures de sang et d’urine étaient négatifs pour les agents pathogènes bactériens. Les résultats des tests sérologiques, de la PCR ou des tests d’immunofluorescence effectués sur EBV, cytomégalovirus CMV, virus de l’herpès simplex et infection à parvovirus B hautement improbable Il n’y avait aucune preuve d’infection par l’hépatite B ou C Les hémocultures et les tests d’antigènes fongiques excluaient l’infection cryptococcique. Chez les patients ayant également un évaluation d’un échantillon de lavage bronchoalvéolaire exclu pneumocystose ou toute autre infection opportuniste L’insuffisance respiratoire a été attribuée à KS n = ou à HL n = Les résultats des hémocultures mycobactériennes répétées BACTEC, examens bactériologiques des frottis d’expectoration des patients, et, pour les patients, broncho-alvéolaire les échantillons de lavage étaient négatifs De plus, les cultures des patients atteints de rate, de patients atteints de ganglion lymphatique ou de moelle osseuse étaient négatifs pour les bactéries, mycobactéries, parasites et champignons. Un patient patient est décédé lors de sa première apparition de HL Un deuxième patient a développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë pendant la phase aiguë. malgré des soins intensifs Deux autres patients ont développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë qui a complètement régressé avec la chimiothérapie, sans aucun autre médicament. Aucune étiologie infectieuse ou cardiogénique n’a été retrouvée. Les symptômes respiratoires ont été attribués à HLTrois de ces patients sont toujours en vie, , et des années après l’apparition des symptômes hématologiques. Le traitement consistait en une administration d’étoposide associée à une splénectomie propecia prix. La thérapie d’entretien par l’étoposide a permis une rémission clinique pendant une période de suivi moyenne de plusieurs années chez des patientes ayant rechuté quelques jours après son traitement. d’étoposide a été retardée

Discussion

Les critères diagnostiques du HL, tels que proposés par la Histiocyte Society, incluent les caractéristiques cliniques, biologiques et histopathologiques La fièvre persistante et l’organomégalie, comme la splénomégalie et l’hépatomégalie, sont les signes cliniques les plus fréquents Les anomalies les plus importantes sont la cytopénie, l’hypertriglycéridémie hypofibrinogénémie et élévation marquée du taux de ferritine Les macrophages activés englobant les érythrocytes, les leucocytes, les plaquettes ou leurs précurseurs sont les caractéristiques histopathologiques habituelles observées pendant la phase aiguë du HL , habituellement dans la moelle osseuse, la rate, le foie ou les ganglions lymphatiques. Chez nos patients, le diagnostic de HL était basé sur l’association de critères cliniques, biologiques et histopathologiques mentionnés précédemment. Il est probable que HHV- était le principal déclencheur de HL chez nos patients. Au moins, des points nous permettent de tirer cette conclusion: les agents infectieux connus pour être impliqués dans la pathogenèse de HL ont été exclus; il n’y avait pas d’argument en faveur du VIH déclenché par le VIH, parce que les infections à VIH de nos patients avaient évolué pour & gt; années et leurs charges de VIH et le nombre de cellules CD étaient stables; d’autres déclencheurs connus de HL, tels que le lymphome et l’utilisation de médicaments, c’est-à-dire des anti-inflammatoires non stéroïdiens , étaient absents; et comme il a été décrit pour l’exacerbation de MCD , la charge HHV dans PBMCs fortement corrélée avec les caractéristiques cliniques et biologiques de HL Cette charge de virus a augmenté de façon marquée au moment de ou avant la phase aiguë HL et a diminué par la suite nous pouvons émettre l’hypothèse que HHV- était un déclencheur pour l’hémophagocytose, comme cela a été postulé pour d’autres herpesvirus, comme EBV Parmi les maladies néoplasiques liées au HHV observées chez nos patients, KS n’est, en règle générale, pas directement associée au HL et peut donc La relation entre HL et MCD, qui se produit fréquemment chez les patients infectés par le VIH avec des microlymphomes plasmablastiques, est plus complexe. En effet, chevauchement des caractéristiques cliniques et biologiques de la MCD, comme une détérioration du système immunitaire. état clinique, perte de poids notable, fièvre, lymphadénopathies périphériques multiples, hépatomégalie, splénomégalie, troubles fonctionnels pulmonaires, cytopénie et syn drome et HL peuvent rendre le diagnostic difficile et conduire à une sous-estimation du nombre de cas de HL De plus, la MCD associée au HHV est caractérisée par un taux élevé d’infection lytique des cellules B folliculaires Une telle réactivation de l’infection par le HHV pourrait donc être directement impliqué dans la phase aiguë HLSo, seuls des cas d’hémophagocytose associée au HHV ont été rapportés , et ils ont été associés soit au KS [+] ou à la post-transplanation KS Tous les patients ont répondu favorablement au foscavir De plus, il est probable que certains cas présumés de VIH induits par le VIH pourraient être liés à l’infection par le HHV. En effet, certains cas ont été rapportés chez des patients atteints de KS étendue ou chez des patients noirs ou homosexuels potentiellement infectés par HHV- rapport, l’état clinique du patient s’est amélioré pendant le traitement par la zidovudine et le foscarnet, ce dernier étant connu pour être efficace in vitro dans l’inhibition de la réactivation du HHV La physiopathologie des virus- HL induite reste incertaine L’activation excessive des monocytes au cours de la phase aiguë de HL peut être due à la stimulation par des niveaux élevés de cytokines activatrices Des niveaux élevés d’IFN-γ , IL-récepteur soluble , IL- , TNF-α et -β , IL- et IL- ont été démontrés Il est intéressant que HHV- code plusieurs homologues de cytokines, y compris une protéine virale de type IL fonctionnellement active vIL- vIL – et humain IL- partagent des propriétés biologiques similaires et sont impliqués dans la pathogenèse de MCD HHV-infection directe des monocytes ou effets paracrines de HHV-réactivation dans d’autres réservoirs, tels que les cellules B, pourraient être impliqués dans la physiopathologie de HL En conclusion, les médecins doivent être conscients que le HL peut être associé à la réactivation de l’infection par le HHV et que les caractéristiques sérologiques du HHV et la charge virale dans les PBMC doivent être évaluées lorsqu’un patient a un diagnostic de HLV. Si disponible, la charge HHV L’étoposide associé à un traitement antirétroviral hautement efficace serait intéressant. L’intérêt potentiel pour les médicaments antiviraux, tels que le foscarnet, le cidofovir et l’IFN, ou pour les anti-monoclonaux Les anticorps anti-CD doivent être évalués au cours de l’infection par le HHV