Hépatite B et transplantation hépatique

La transplantation hépatique est le traitement de choix pour les insuffisants hépatiques secondaires à l’hépatite B chronique. Cependant, la transplantation hépatique est compliquée par le risque d’infection récurrente par le virus de l’hépatite B, qui altère significativement la survie du greffon et du patient. Le développement de médicaments antiviraux, tels que la lamivudine et l’adéfovir, et la mise en œuvre de schémas prophylactiques efficaces utilisant l’immunoglobuline contre l’hépatite B ont significativement amélioré les résultats de l’hépatite B après transplantation hépatique. les approches continuent d’être entravées par le coût extrêmement élevé du traitement et l’émergence de mutations virales pharmacorésistantes Des études en cours sont nécessaires pour établir les approches les plus rentables pour prévenir l’infection récurrente par le virus de l’hépatite B après une transplantation hépatique

Le virus de l’hépatite B chronique L’infection par le VHB reste un problème de santé majeur, affectant jusqu’à un million de personnes dans le monde. Les patients atteints d’infection chronique par le VHB courent un risque significativement accru de cirrhose, d’insuffisance hépatique et de carcinome hépatocellulaire. traitement établi pour l’insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire Toutefois, la présence d’une infection par le VHB pose de nombreux problèmes chez les patients subissant une OLT. En l’absence de prophylaxie ou de traitement, la réinfection par le VHB survient chez% -% des personnes Plus récemment, de nouvelles thérapies antivirales telles que la lamivudine et l’adéfovir et des stratégies prophylactiques utilisant l’immunoglobuline anti-hépatite B HBIG ont été développées pour réduire le risque de récurrence du VHB infection après OLT Ces nouvelles approches Dans cet article, nous discutons des facteurs de risque et des mécanismes pour le développement de l’infection récurrente à VHB, des stratégies prophylactiques pour la prévention de la récurrence de l’infection par le VHB, et le traitement des infections à VHB. Les patients infectés par le VHB avant et après la TVL, et nous abordons les controverses dans le traitement de ces populations de patients difficiles

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Taux de survie après transplantation hépatique orthotopique BTO pour l’hépatite B aux États-Unis, selon l’âge Données adaptées de Figure Agrandir l’imageTarifs de survie Taux de survie après transplantation hépatique orthotopique BTO pour l’hépatite B aux États-Unis, selon l’époque Données adaptées

Facteurs de risque d’infection récurrente par Hbv après transplantation hépatique

Le facteur le plus important déterminant le risque d’infection récurrente par le VHB est le taux de VHB au moment de la transplantation. Une expérience précoce en Europe a démontré que le risque de récurrence de l’infection par le VHB était plus élevé chez les patients présentant des taux élevés avant la transplantation. % chez les patients qui se sont révélés positifs à l’ADN du VHB en utilisant un test d’hybridation limite inférieure approximative de détection, × copies / mL Le risque de récidive de l’infection par le VHB était significativement plus faible chez les patients HBeAg négatifs à l’hépatite B , ceux atteints d’hépatite B fulminante et les patients atteints de co-infection par le virus de l’hépatite D; ceux-ci représentent des sous-groupes dans lesquels les taux sériques d’ADN du VHB sont généralement plus bas. Par conséquent, l’un des principaux objectifs du traitement des patients atteints de VTA infectés par le VHB est de minimiser le taux sérique d’hépatite B au moment de la transplantation.

Traitement de l’infection à Hbv avant la transplantation hépatique

Récemment, Liaw et al ont rapporté les résultats d’un vaste essai prospectif multicentrique randomisé dans lequel les patients atteints d’hépatite B chronique et de fibrose ou de cirrhose en pont ont été randomisés pour recevoir soit la lamivudine, soit le placebo. Le critère principal de l’étude était le délai de progression de la maladie, défini comme une décompensation hépatique, un carcinome hépatocellulaire, une péritonite bactérienne spontanée, une hémorragie variqueuse ou un décès lié à une maladie hépatique. Après un traitement médian de plusieurs mois, un pourcentage significativement plus élevé de les patients du groupe placebo par rapport au groupe lamivudine ont développé une progression de la maladie% vs%; P =, et l’étude a été interrompue prématurément. De plus, le pourcentage de patients du groupe de traitement par lamivudine était moins élevé que celui du groupe placebo% vs%; P = Ces résultats démontrent que le traitement par lamivudine réduit l’incidence de la décompensation hépatique et du carcinome hépatocellulaire chez les patients présentant une infection chronique par le VHB et une fibrose avancée ou une cirrhose. Le principal facteur limitant l’utilisation de la lamivudine est le développement de mutations du gène YMDD. , qui confère une résistance à la lamivudine Les mutations YMDD se développent à raison de ~% pour chaque année de traitement par lamivudine et sont associées au retour de la réplication virale active Les conséquences cliniques de la résistance à la lamivudine varient selon la gravité des lésions hépatiques sous-jacentes. Cependant, une insuffisance hépatique progressive a été décrite en association avec l’émergence de mutations YMDD. Par conséquent, les patients cirrhotiques nécessitent une surveillance étroite tout en recevant un traitement prolongé à la lamivudine. L’analogue nucléotidique adéfovir dipivo xil a démontré une activité contre les souches résistantes à la lamivudine portant des mutations YMDD et est l’agent de choix lorsqu’une résistance à la lamivudine se développeAdefovir dipivoxil Adefovir dipivoxil est un promédicament oral de l’adéfovir, un analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate qui inhibe l’ADN polymérase du VHB Des études antérieures ont démontré Schiff et al ont évalué l’innocuité et l’efficacité de l’adéfovir dipivoxil mg par jour chez des patients atteints d’hépatite B résistante à la lamivudine et en attente d’une transplantation hépatique. une réduction médiane du titre de l’ADN du VHB des copies de journal / mL, de l’ADN du VHB non détectable par PCR; limite inférieure de détection, & lt; copies / mL en%, et score de Child-Pugh stable ou amélioré en% Le traitement par l’adéfovir dipivoxil a été généralement très bien toléré, avec une augmentation du taux sérique de créatinine de & gt; Le taux de survie à la semaine était de% dans cette étude, significativement supérieur à celui des sujets témoins historiques. Pas de mutations résistantes à l’adéfovir dipivoxil en mg / dl par rapport aux valeurs initiales en% des patients, mais aucun patient n’a dû arrêter le traitement par adéfovir dipivoxil. ont été décrits dans cette étude, bien que les mutations NT et AV dans la polymérase du VHB aient démontré récemment une résistance à l’adéfovir dipivoxil Rassurant, le développement de la résistance à l’adéfovir dipivoxil reste relativement rare% après des années de traitement et% après des années. L’entécavir est un nouvel analogue nucléosidique de la guanosine qui a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de l’hépatite B chronique. Bien qu’il n’ait pas encore été publié, une vaste étude de phase III a démontré que Les patients AgHBe positifs traités par l’entecavir mg par jour pendant des semaines ont développé un changement moyen du titre d’ADN du VHB de L’entécavir a également démontré une activité contre les souches du VHB résistant à la lamivudine et à l’adéfovir dipivoxil. La variation moyenne du titre d’ADN du VHB chez les patients infectés par le VHB résistant à la lamivudine À ce jour, il n’existe pas de données spécifiques sur l’utilisation d’entecavir chez les patients présentant une cirrhose décompensée ou en association avec une transplantation hépatique. Les études réalisées chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB ont démontré que l’entécavir Les inhibiteurs de la transcriptase utilisés pour le traitement de l’infection par le VIH peuvent également être très actifs contre le VHB. Le ténofovir disoproxil fumarate et l’emtricitabine sont approuvés contre le VIH et ont démontré une excellente activité antivirale contre le VHB dans des études préliminaires. souches de VHB, sans toxicité rénale significative T Le rôle précis de ces agents dans le traitement de l’hépatite B et l’efficacité potentielle de la thérapie combinée nucléosidique / nucléotidique doivent encore être entièrement élucidés

Mécanismes de l’infection récurrente par Hbv après transplantation hépatique

La source de la réinfection du VHB après OLT peut provenir soit de la virémie circulante au moment de la transplantation, soit des réservoirs des virions de l’hépatite B dans les sites extra-hépatiques comme les PBMC Les mécanismes par lesquels l’immunoprophylaxie passive avec HBIG empêche la réinfection ne sont pas complètement compris On pense que les anticorps dirigés contre l’antigène de surface de l’hépatite B se lient aux virions circulants pour prévenir la réinfection par allogreffe, ce qui est corroboré par la réponse dose-dépendante à la thérapie HBIG. En outre, il est possible que HBIG bloque un récepteur potentiel du VHB mitose. La surface des hépatocytes Des études in vitro récentes ont démontré que les anti-HBs peuvent se lier aux hépatocytes, endocyter et co-localiser dans les compartiments intracellulaires avec HBsAg, prévenant ainsi la sécrétion de HBsAg Bien que l’incidence de l’infection récurrente du VHB après OLT soit significativement réduite thérapie, la réinfection de l’allogreffe peut encore se produire Récurrence de l’infection par le VHB malgré La récurrence du VHB au début de la période post-transplantation serait due à des titres insuffisants en anticorps anti-HBs, c’est-à-dire une dose inadéquate de HBIG. Ceci est également cohérent avec l’observation que les patients avec des charges plus élevées au moment de la transplantation Le deuxième scénario est la récurrence tardive de l’infection par le VHB, se développant après des mois de traitement par HBIG, malgré des titres d’anticorps anti-HBs adéquats. Il a été démontré que la pression de sélection due à l’utilisation de HBIG peut induire le développement de mutations dans la région pré S / S du génome du HBV Ces mutants d’échappement HBIG conduisent à des altérations du déterminant “a” de la protéine antigène de surface, réduisant l’affinité de liaison de HBIG pour les protéines de surface des mutations dans le déterminant «a» ont été associées à une réinfection par le VHB et à de mauvais résultats après une transplantation hépatique. La notion selon laquelle de tels mutants d’échappement se développent en réponse à la pression de sélection de HBIG est étayée par l’observation que l’arrêt du traitement par HBIG entraîne une réversion vers un virus de type sauvage .

Stratégies prophylactiques contre l’infection récurrente Hbv après Olt

HBIG en monothérapie L’efficacité de HBIG dans la prévention des infections récurrentes à HBV après OLT a été démontrée pour la première fois dans un vaste essai rétrospectif multicentrique européen Parmi les patients ayant subi une transplantation hépatique pour le VHB, le risque d’infection récurrente à VHB était de parmi les patients qui n’ont pas reçu ou à court terme, c’est-à-dire, & lt; mois de traitement par HBIG, comparé à% parmi ceux qui ont reçu HBIG pendant ⩾ mois après la figure de la transplantation

ls, comme, UI administré par voie intraveineuse tous les mois d’autres centres préfèrent HBIG dosage à intervalles variables pour maintenir un titre d’anti-HBs supérieur à – UI / L après le troisième mois après OLT La voie d’administration de HBIG peut également varier Pour aider à réduire les coûts , certains centres ont préconisé une voie intramusculaire d’administration de HBIG, bien que l’expérience avec cette approche soit limitée Malgré une HBIG monothérapie à long terme, une infection récurrente à HBV survient chez>% des patients des années après le chiffre OLT. mutants dans le déterminant “a” de la protéine antigène de surfaceLamivudine en monothérapie Plusieurs études ont examiné le bénéfice de la lamivudine en monothérapie pour la prévention de la récidive de l’infection par le VHB après OLT. ] Dans une étude nord-américaine multicentrique portant sur des patients atteints d’une infection chronique par le VHB qui ont subi le traitement prophylaxie à la lamivudine en monothérapie, récurrence de l’infection par le VHB développée chez% des patients à un an et en% des années après l’OLT , et récidive associée à l’émergence de mutations YMDD dans l’étude nord-américaine de la prophylaxie à la lamivudine. ans en% de patients qui se sont révélés positifs à l’ADN du VHB par un essai d’hybridation en solution, comparativement à un taux de récidive en% chez les patients qui étaient négatifs à l’ADN du VHB au moment de la transplantation. Comme dans la période pré-OLT, il est clair que la principale limitation de la lamivudine en monothérapie est le développement de mutants YMDD résistants. La vitesse à laquelle ces mutations apparaissent est plus élevée après l’OLT. que chez les patients qui n’ont pas subi de transplantation Pour cette raison, l’efficacité de la lamivudine en monothérapie La plupart des centres de transplantation préconisent actuellement une combinaison de lamivudine avec HBIGHBIG et une association de lamivudine. Bien qu’une monothérapie par HBIG ou par lamivudine réduise le risque de réinfection par le VHB après la TH, des récurrences peuvent néanmoins survenir, principalement en tant que traitement de fond. résultat de l’émergence de mutations pharmacorésistantes, comme décrit ci-dessus figure Pour ces raisons, la combinaison de HBIG et de lamivudine a été largement adoptée pour la prophylaxie contre la récurrence de l’infection par le VHB après OLT Il est clair que la combinaison de HBIG et lamivudine est plus efficace à Bien que les protocoles aient varié considérablement d’un centre à l’autre, le risque de récurrence du VHB est généralement de & lt;% chez les patients traités avec une association de HBIG et de lamivudine après l’ATL. récurrence manifeste de l’infection par le VHB, l’ADN du VHB peut être détectable par PCR en rhum, PBMC ou tissu hépatique en% des patients des années après la LTO Bien qu’un schéma combinant HBIG et lamivudine soit très efficace pour prévenir une infection récurrente à VHB, la principale limite d’un tel régime est le coût, qui s’élève en moyenne à plus de l’ajout de lamivudine permet de réduire la dose de HBIG, comparé à la monothérapie, bien que le régime le plus rentable n’ait pas été établi. Avec une voie intramusculaire, les doses de HBIG peuvent être réduites de ⩾% pour obtenir des titres similaires d’anti-HBs. Autres stratégies prophylactiques D’autres stratégies visant à réduire le coût global du traitement prophylactique visent à interrompre le traitement par HBIG chez des sous-groupes de patients présentant le risque le plus faible de récurrence de l’infection par le VHB. Au moment de la transplantation, la transition de la prophylaxie par HBIG à la monothérapie à la lamivudine est associée à un faible risque de récurrence de l’infection par le VHB Cependant, ces études ont des périodes de suivi relativement courtes, et une virémie faible peut être détectable par PCR chez ces patients Compte tenu du risque de développer une résistance à la lamivudine pendant les traitements à long terme, des périodes de suivi clinique plus longues sont nécessaires pour évaluer cette Approche Une autre approche intéressante pour réduire les coûts à long terme est la stratégie de remplacement de la prophylaxie par HBIG par la vaccination contre le VHB après OLT chez les patients sans ADN détectable du VHB au moment de la transplantation Les études qui ont examiné cette approche ont donné des résultats variables. Il semble que l’arrêt de la prophylaxie par HBIG et de la vaccination contre le VHB puisse être une approche viable chez certains patients après la TVO pour l’infection par le VHB Certains sous-groupes de patients peuvent développer des anticorps protecteurs contre le VHB. -hBs titres à la vaccination après la transplantation, bien que l’approche optimale n’a pas été déterminée et nécessite une étude plus approfondie

Traitement de l’infection récurrente Hbv après Olt

La récurrence de l’infection par le VHB est associée à une évolution plus agressive que celle du VHB chez les hôtes immunocompétents Il est bien connu que le génome du VHB contient un élément sensible aux glucocorticoïdes. Pour cette raison, la plupart des centres de transplantation ont choisi de traiter les patients infectés par le VHB. schémas immunosuppresseurs qui évitent ou minimisent l’exposition aux corticostéroïdes Dans un% -% des cas d’infection récurrente par le VHB, une variante extrêmement agressive peut apparaître, appelée hépatite cholestatique fibrosante. Les patients atteints d’hépatite cholestatique fibrosante présentent une cholestatique aiguë et la maladie peut évoluer très rapidement. Dans la plus grande étude publiée sur le traitement par la lamivudine contre l’infection récidivante à VHB après OLT,% des sujets étaient négatifs à l’ADN du VHB par un essai d’hybridation en solution,% avaient perdu l’AgHBe et% avaient perdu l’antigène de surface de l’hépatite B après des semaines. traitement à la lamivudine Cependant,% des patients ont développé des mutations YMDD Des études ont confirmé que la lamivudine est efficace chez les patients ayant une infection récurrente à VHB, mais qu’un traitement à long terme est limité par l’émergence de mutations pharmacorésistantes. L’aféfovir dipivoxil est efficace contre les souches de HBV résistantes à la lamivudine sauvage et YMDD. L’adéfovir dipivoxil dans les souches résistantes à la lamivudine a également été démontré dans la situation post-OLT, au cours de laquelle une réduction moyenne du taux de copies du VHB / mL et des taux de survie des patients ont été observées après des semaines de traitement. Des taux de créatinine peuvent survenir avec le traitement par l’adéfovir dipivoxil, en particulier avec l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la calcineurine, mais seul un petit nombre de patients ayant subi une OLT nécessite l’arrêt du traitement. La fonction rénale doit être contrôlée périodiquement. L’adéfovir dipivoxil peut également être bénéfique chez les patients qui développent une hépatite cholestatique fibrosante après l’OLT

Résumé

La transplantation hépatique de l’hépatite B est compliquée par le risque d’infection récurrente par le VHB, qui réduit significativement les taux de greffes et de survie des patients. Le principal facteur de risque d’infection récurrente par le VHB est la charge virale au moment de la transplantation. l’infection chronique par le VHB implique l’administration d’un traitement antiviral avant l’OLT pour minimiser le titre viral de l’hépatite B au moment de la transplantation et le traitement prophylactique après l’OLT avec HBIG en association avec la lamivudine ou l’adéfovir. Avec cette approche, le risque d’infection récurrente est de & lt; Cependant, le coût élevé de la thérapie prophylactique et le développement de mutations pharmacorésistantes continuent de compliquer les soins post-OLT des patients atteints d’hépatite B. Une étude supplémentaire est nécessaire pour déterminer les coûts les plus élevés. approche efficace pour prévenir l’infection récurrente par le VHB après le BTA

Remerciements

Soutien financier National Institutes of Health NSP à KVKPotential conflits d’intérêts BYT a reçu un financement de recherche de Roche Pharmaceuticals et Bristol-Myers Squibb KVK a reçu un financement de recherche de Gilead Sciences; a été consultant / conseiller pour Gilead Sciences, Roche Pharmaceuticals et Bristol-Myers Squibb; et est membre des bureaux des conférenciers de Gilead Sciences, de Roche Pharmaceuticals, de Bristol-Myers Squibb et de GlaxoSmithKline