FPRL-1 Les modulateurs des récepteurs peuvent fournir un traitement contre l’inflammation

Titre de la demande de brevet: Dérivés d’amide de N-urée substitués acides aminés comme modulateurs des récepteurs du peptide formyle like-1 (FPRL-1) Numéro de la demande de brevet: WO 2013/062947 Date de publication: 2 mai 2013Priority Application: US 61 / 551772Priorité: 26 octobre 2011Inventors: Beard, RL; Duong, T. T .; Donello, J. E .; Viswanath, V .; Garst, MEAssocié Société: Allergan, Inc., 2525 DuPont Drive, Irvine, Californie 92612, États-UnisDisease Area: Inflammation Cible biologique: Récepteur de peptide peptide Formyl-like (FPRL-1) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne les dérivés d’amide d’acides aminés substitués par N-urée représentés généralement par la formule II qui agissent en tant que modulateurs du récepteur du peptide N-formyl peptide-1 (FPRL-1). Ces composés peuvent potentiellement traiter des troubles associés à la modulation du récepteur FPRL-1 tels que l’inflammation. Le récepteur du peptide N-formyl peptide-1 (FPRL-1) est un récepteur couplé à la protéine G qui est exprimé sur les cellules inflammatoires telles que les monocytes, neutrophiles, et les cellules T et joue un rôle essentiel dans le trafic des leucocytes au cours de l’inflammation. Ceci est un récepteur de promiscuité; il répond à différents ligands exogènes et endogènes. Alors qu’il transduit les effets anti-inflammatoires de la lipoxine A4 (LXA4) et de l’annexine A1, il peut également véhiculer la cascade de signalisation pro-inflammatoire des peptides tels que le sérum amyloïde A (SAA). L’activation de FPRL-1 par LXA4 et l’annexine A1 favorise l’inhibition de polynucléaires neutrophiles (PMN) et la migration des éosinophiles ainsi que la stimulation de la migration des monocytes pour permettre la clairance des cellules apoptotiques du site de l’inflammation de manière nonphlogistique. FPRL-1 inhibe également cytotoxicité des cellules tueuses naturelles (NK) et favorise l’activation des cellules T, ce qui contribue à la régulation négative des signaux inflammatoires endommageant les tissus.L’interaction de FPRL-1 avec LXA4 s’est avérée bénéfique dans plusieurs modèles d’inflammation expérimentaux. La modulation de FPRL-1 représente ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de maladies à réponses inflammatoires excessives. Classes de composés importantes: Structures clés: La demande de brevet décrit la synthèse de 91 exemples de composés de formule II, les trois structures présentées ici sont choisis des exemples représentatifs: Données biologiques: Les inventeurs ont testé les activités FPRL-1 de 98 composés à des concentrations allant de 0,61 à 10 000 000, et les résultats sont exprimés en CE50 (nM) et les valeurs d’efficacité. Les résultats IC50 pour trois exemples sélectionnés avec des valeurs IC50 variables sont listés dans le tableau (structures montrées ci-dessus): Revendications: Toutes les revendications concernent la composition de la matière. Revendications 1 – 14: variations des composés spécifiques de formule IIClaim 15: 98 par Chemical NamesRecent Review Articles: 1. El Kebir D .; Jozsef L .; Filep J. G.J. Leucocyte Biol. 2008, 84 (3), 600 – 606. [PubMed]   2. Le Y .; Zhou Y .; Tao H .; Wang J. M.Clin. Exp calculs biliaires. Allergy Rev. 2004, 4 (Suppl.2), 155 – 161.   3. Cui Y .; Le Y .; Yazawa H .; Gong W .; Wang J.-M.J. Leucocyte Biol. 2002, 72 (4), 628 et # x02013; 635. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.