Fièvre chronique Q: Différents résultats sérologiques dans les pays-résultats d’une étude de suivi des années après une poussée de la source ponctuelle

Contexte Une infection aiguë et chronique due à la fièvre Q / Coxiella burnetii est diagnostiquée principalement par sérologie La prise en charge des patients présentant des signes sérologiques de fièvre Q chronique mais aucune autre manifestation d’infection chronique est un défi.Méthodes Cet article décrit une étude de suivi des individus après des années L’étude compare les résultats de PCR en chaîne sérologique et polymérase entre des laboratoires de référence internationaux dans une cohorte bien définie de patients atteints de fièvre Q. Résultats Concordance dans l’interprétation des résultats de microimmunofluorescence des centres seulement% Résultats australiens et britanniques ont la plus grande concordance Le test sérologique le plus bas n’a révélé aucun profil sérologique chronique en France ou en Australie, mais a été testé au Royaume-Uni. Résultats sérologiques d’un patient traité par endocardite à fièvre Q, traités en France, au Royaume-Uni et en Australie. Ces études ont montré que les résultats de la micro-immunofluorescence de la fièvre Q varient en fonction du centre dans lequel ils sont pratiqués. Cela a des implications pour l’interprétation de tels tests, soulève des questions concernant la validité de l’utilisation des critères sérologiques seuls. de diagnostiquer la fièvre Q chronique, et affecte l’interprétation des études épidémiologiques Nous recommandons que tous les résultats soient interprétés selon le tableau clinique et une prudence particulière est appliquée dans l’interprétation des profils sérologiques chroniques Afin de mieux comprendre l’infection par la fièvre Q, nous proposons que un standard international d’investigation sérologique de la fièvre Q soit développé

La fièvre Q est une infection causée par une bactérie intracellulaire obligatoire Coxiella burnetii Elle provoque une fièvre Q aiguë, dont les manifestations les plus fréquentes sont une maladie fébrile spontanément résolutive, une hépatite ou une pneumonie. Dans certains cas, l’infection est entièrement asymptomatique. est hétérogène La manifestation la plus fréquente est l’endocardite de la fièvre Q chez les patients atteints de cardiopathie valvulaire préexistante Les difficultés de diagnostic clinique de l’infection chronique par la fièvre Q ont conduit à l’élaboration de critères sérologiques diagnostiques. Les critères les plus fréquemment cités , développés en France, sont utilisés à l’échelle mondiale pour interpréter la sérologie liée à la fièvre Q. La prise en charge des patients ne répondant que partiellement aux critères de diagnostic de la fièvre Q chronique est difficile. la littérature, ce phénomène-patients avec Cox élevé Iella burnetii titres d’anticorps, pas d’autres caractéristiques cliniques de l’infection chronique et qui ne remplissent pas les critères de Dukes modifiés pour l’endocardite-est bien reconnu PCR a été proposé comme un moyen de distinguer les patients de cette catégorie qui ont une endocardite ou une infection vasculaire L’importance d’un résultat PCR négatif n’a pas été évaluée de façon prospective et la PCR n’a pas été évaluée sur une cohorte de patients présentant des taux élevés d’anticorps anti-fièvre Q, mais aucun autre signe d’infection chronique. une épidémie ponctuelle dans une usine de fabrication de boîtes en carton à Newport, Gwent, L’épidémie initiale était composée de cas de fièvre Q aiguë symptomatique d’une usine d’employés Toutes les personnes infectées ont été invitées à une clinique de suivi. cas d’endocardite par des critères de Dukes modifiés et des individus avec des titres de phase IgG>, en accord avec la fièvre Q chronique, mais Il n’y avait pas d’autres manifestations d’infection. Ils étaient afébriles, avec une protéine C réactive normale, un taux de sédimentation érythrocytaire et un nombre de globules blancs et ne présentaient pas de lésions soupape diagnostiques d’endocardite. Cette étude examine la relation entre les résultats sérologiques et caractéristiques cliniques et compare les résultats sérologiques et de PCR entre les laboratoires de référence internationaux dans une cohorte bien définie de patients atteints de fièvre Q

Objectifs

Les objectifs de cette étude étaient les suivants: Décrire le spectre des conséquences à long terme de l’infection par la fièvre Q dans la population de l’épidémie de Galles du Sud après une exposition à une source ponctuelle.Pour évaluer la relation entre les symptômes cliniques et les résultats sérologiques après l’infection initiale en sous-groupes: i ceux qui présentent des anticorps IgG de Coxiella burnetii en phase aiguë, compatibles avec la fièvre Q chronique, ii ceux qui présentent une récupération apparente de Coxiella burnetii définie par les anticorps IgG de phase faible ou absente, iii les individus potentiellement exposés mais apparemment non infectés et les patients iv Pour comparer les tests sérologiques réalisés par des laboratoires de référence internationaux dans une cohorte bien définie de patients atteints de fièvre QPour comparer l’utilisation de la PCR avec des tests sérologiques dans le diagnostic de la fièvre Q chronique et examiner son rôle dans la différenciation des patients en groupes qui ai une infection active, ii ceux qui ont récupéré cliniquement, et iii ceux qui ont une infection quiescentePour déterminer si l’infection par la fièvre Q entraîne une persistance chronique de l’organisme dans le sang, tel que défini par PCR

Méthodes

Les individus de la cohorte exposée ont été catégorisés en groupes, différenciés sur la base des tests sérologiques pour les anticorps contre la fièvre Q Résultats de laboratoire de référence du Royaume-Uni, Tableau

Critères de tableau, recrutement prévu et présence de différents groupes définis pour l’étude de suivi des critères de groupe Nombre de personnes susceptibles d’être recrutées Invités à participer Groupe participant infecté par les titres de phase IgG & gt; à tout moment% du groupe infecté par les titres de phase IgG de manière cohérente & lt; % Groupe Sérologiquement négatif% Groupe Q fièvre endocardite traitée% Total% Critères de groupe Nombre de personnes recrutables potentielles Invité à participer Groupe participant infecté par les titres de phase IgG & gt; à tout moment% du groupe infecté par les titres de phase IgG de manière cohérente & lt; % Groupe Sérologiquement négatif% Groupe Q fièvre endocardite traité% Total% Voir GrandLe consentement éclairé a été obtenu avant l’entrée dans l’étude et l’approbation éthique a été accordée par le Comité d’éthique de la recherche du Sud-Est du Pays de Galles. Quatre-vingts des témoins non infectés ont été sélectionnés groupe sanguin, hémogramme, électrolytes, tests de la fonction hépatique, CRP, ESR, facteur rhumatoïde, tests de la fonction thyroïdienne, anticorps de la thyroïde peroxydase, immunoglobulines, microimmunofluorescence de Coxiella burnetii et PCR Des échantillons de sérum ont été envoyés à des laboratoires de référence distincts. Unité de référence des pathogènes spéciaux du Royaume-Uni SPRU, France Unite des Rickettsies, Marseille et Australie Laboratoire australien de référence des rickettsies pour la micro-immunofluorescence et tests PCR dans les tests de laboratoire Tableau [,, -] Les participants ont été invités à remplir un questionnaire rapporté dans ce document

Tableau Informations sur les tests MIF et PCR Référence laboratoire Antigène MIF Référence cible PCR Phase Phase ARRL, Australie Clone de neuf miles Henzerling souche Com et ISa SPRU, UK Souche patiente “Lane” – Groupe ST Souche patient “Lane” -ST group ISa, Neuf mille ATCC VR Neuf mille ATCC VR ISa x cibles Laboratoire de référence MIF Antigène PCR cible Référence Phase Phase ARRL, Australie Clone de neuf milles Henzerling souche Com et ISa SPRU, UK Souche Patiente “Lane” – Groupe ST Souche Patiente “Lane” -ST group ISa, COM, et sRNA ​​Unite des Rickettsies, Marseille, France ATV VR Neuf Neuf ATCC VR ISa x cibles View LargeA statut sérologique was attribué à chaque individu en fonction des résultats de chaque centre en utilisant les règles d’interprétation les plus communément acceptées. Tableau Une catégorie «limite» a été ajoutée car il existe une incertitude dans la gestion des pati ents avec une immunoglobuline IgG de phase entre et, comme l’endocardite de fièvre Q a été reconnue chez au moins un patient avec une phase IgG & lt; Il est reconnu que ces seuils ne sont pas universellement adoptés. Par exemple, en France un titre sérologique de D Raoult borderline, communication orale,

Tableau Q Définitions d’infection par la fièvre Conçu par Dupont et al. Avec une catégorie Borderline ajoutée aux résultats dans une dilution en série d’une définition chronique Statut Critère sérologique Phase chronique IgG ≥ ou Phase IgA ≥ Phase IgG détectée et Phase IgG & lt; Négatif Aucun anticorps détecté Phase aiguë IgM ≥ Phase limite IgG ≥ et & lt; Statut Critères sérologiques Phase chronique IgG ≥ ou phase IgA ≥ Phase IgG détectée et Phase IgG & lt; Négatif Aucun anticorps détecté Phase aiguë IgM ≥ Phase limite IgG ≥ et & lt; Voir grand

RÉSULTATS

Parmi les personnes invitées à prendre part à l’étude, ont assisté à des tests sanguins voir le tableau et les questionnaires remplis. Les résultats des centres interprétés en utilisant des critères reconnus sont présentés dans le tableau Tableau montre les résultats selon les groupes de statuts initiaux – La concordance entre les résultats les laboratoires étaient% / global,% / France cf Royaume-Uni,% / France cf Australie et% / Australie cf UK Table

Tableau Statut sérologique selon le centre de dépistage France R.-U. Australie Négatif Passé Chronique Aiguë Total France R.-U. Australie Négatif Passé Aiguë Chronique Aiguë Total NOTE Les chiffres entre parenthèses sont des résultats sérologiques «limites chroniques», c.-à-d.

Tableau a Résultats sur les patients du groupe; Infecté par Phase IgG Titre ≥ à N’importe quel Stade N = Négatif Acute Passé Chronique UK France Australie Négatif Acute Passé Chronique UK France Australie b Résultats sur les Patients du Groupe; Infecté avec la phase IgG Titre de manière cohérente & lt; N = Négatif Acute Passé Chronique UK France Australie b Résultats sur les patients du groupe; Infecté avec la phase IgG Titre de manière cohérente & lt; N = Négatif Acute Passé Chronique UK France Australie c Résultats sur les patients du groupe; Serologiquement Négatif N = Négatif Acute Passé Chronique France France Australie c Résultats sur les patients du groupe; Serologiquement Négatif N = Négatif Acute Passé Chronique UK France Australie d Résultats sur Patient From Group; Q Fièvre Endocarditis-Traité N = Interprétation IgG de phase UK & gt; Traitement en cours requis France guérie Australie Traitement en cours requis d Résultats sur patient du groupe; Q Fièvre Endocarditis-Traité N = Interprétation IgG de phase UK & gt; Traitement en cours requis France Cured Australie Traitement en cours requis NOTE Les chiffres entre parenthèses sont des résultats sérologiques “borderline chronic”, c’est-à-dire, la phase IgG dans la dilution en série d’être ≥ ou View Large

Tableau Concordance des tests Résultats dans les centres de test Comparaison des centres Concordance dans l’interprétation des résultats Pourcentage Tous les centres /% France cf Royaume-Uni /% France cf Australie /% Australie cf UK /% Comparaison des centres Concordance dans l’interprétation des résultats Pourcentage Tous centres /% Royaume-Uni /% France cf Australie /% Australie cf Royaume-Uni /% View LargeConcordance était la plus forte entre les laboratoires australiens et britanniques et la plus faible entre les laboratoires français et britanniques

Résultats discordants

Les résultats discordants sont présentés dans le tableau des résultats,%

Tableau discordant statut sérologique Attribuée par différents statut centres de test Numéro Serological Royaume-Uni France Australie chronique Borderline passé chronique antérieure négative chronique passé aiguë chronique passé aiguë chronique passé Borderline chronique passé Borderline chronique Passé Passé chronique Passé Passé chronique Passé Passé chronique Passé Passé Borderline négatif négatif Borderline négatif passé Borderline négatif passé Borderline négatif passé Borderline passé Borderline Borderline passé passé Borderline passé passé passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif passé passé négatif passé passé négatif passé passé négatif négatif passé négatif passé passé négatif passé passé Négatif Passé Passé Négatif Passé Passé Négatif Passé Passé Négatif Passé Passé Négatif Passé P ast antérieure négative aiguë antérieure négative aiguë passé passé négatif négatif aiguë Numéro statut sérologique Royaume-Uni France Australie chronique Borderline passé chronique antérieure négative chronique passé aiguë chronique passé aiguë chronique passé Borderline chronique passé Borderline chronique Passé Passé chronique Passé Passé chronique Passé Passé chronique Passé Passé Borderline négatif négatif Borderline négatif passé Borderline négatif passé Borderline négatif Borderline passé passé Borderline Borderline passé passé Borderline passé passé passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif négatif passé négatif passé passé négatif passé passé négatif passé passé négatif négatif passé négatif passé passé Négatif Passé Négatif Passé Passé Négatif Passé Passé Négatif Passé Passé Négatif Passé Passé Négatif Passé Négatif Passé Négatif Passé Négatif Passé Négatif Négatif Négatif Aiguë Nbre NOTE = Patient diagnostiqué et traité pour endocardite Type gras = résultats différents de tous les centres Italique = résultats différents de tous les centres si la catégorie borderline incluse Tous les centres Tableau, caractères gras, nsa,,, Si la limite est considérée comme une catégorie distincte, il y a un autre participant avec différents résultats sérologiques dans chaque centre Tableau, italique, nda,,,,, Dix-huit participants ont le même statut sérologique attribué par tous les centres, les résultats négatifs, les infections du passé, bien que de ces résultats du Royaume-Uni a donné un profil sérologique chronique limite, nos,,

Profil sérologique chronique / borderline

Un profil sérologique chronique était présent chez les individus testés au Royaume-Uni Tableau mais pas dans les tests réalisés en France ou en Australie Huit individus avaient des résultats limites pour la fièvre Q chronique lorsqu’ils étaient testés au Royaume-Uni. et un résultat limite de France Table, no

Résultats de suivi du groupe de participants sérologiquement négatifs

Parmi les participants du groupe asymptomatique et sérologiquement négatif au moment de l’épidémie, ont été sérologiquement positifs par le test de laboratoire de référence du Royaume-Uni, par l’Australien, aucun par le français, et par tout le tableau de laboratoire Il n’est pas possible de déterminer si représente une séroconversion tardive, une infection subséquente, ou des résultats sérologiques faussement positifs. Le taux de séroconversion des cas en années est élevé pour un taux de nouvelles infections

Patient souffrant d’endocardite traitée

Une patiente a été diagnostiquée avec une endocardite en mars et traitée pendant des mois avec de la doxycycline et de l’hydroxychloroquine cataplasme. Elle était asymptomatique avant le traitement, et la réponse au traitement a été jugée par une baisse de sa CRP C-réactive. de cette étude suggérerait une infection passée / traitée France, Phase IgG, infection chronique UK, Phase IgG> et Australie chronique borderline, Phase IgG Le patient a arrêté le traitement en juillet mais reste sous suivi régulier Depuis l’arrêt du traitement, il y a eu pas d’augmentation de sa CRP et aucune autre détérioration de sa fonction de valve

Résultats de la PCR

Les résultats de la PCR sur le sang étaient universellement négatifs dans cette étude

Résultats du test sanguin biochimique

La majorité des résultats sanguins étaient dans les limites normales Il n’y a pas de résultats de tests sanguins qui suggèrent que les patients avec un profil sérologique chronique ont une infection / inflammation en cours supérieure à ceux qui ont des antécédents sérologiques ou qui ont été systématiquement séronégatifs. avait une CRP modérément élevée Aucun d’entre eux n’avait un profil sérologique chronique, et tous avaient des profils sérologiques négatifs ou évocateurs d’une infection antérieure. UK / infection passée, / négative, France / passé, / négative, Australie / passé, / Négatif

DISCUSSION

o était de , de et de Ces titres de phase ne sont pas nécessairement associés à une maladie chronique, et il a été proposé que le développement d’anticorps de phase IgG fait partie de la réponse normale à l’infection de la fièvre Q étude, les cas d’endocardite de la fièvre Q ont été comparés aux cas de fièvre Q aiguë qui avaient été suivis pendant et entre les mois Phase IgG était présente chez tous les sujets témoins et était & gt; Deux d’entre eux ont été modifiés pour permettre un meilleur diagnostic de l’endocardite de la fièvre Q, et le titre d’anticorps de phase IgG ≥ Coxiella burnetii est maintenant considéré comme un critère majeur pour le diagnostic de l’endocardite Dans de nombreux pays, le diagnostic de fièvre Q chronique sera suspecté si un anticorps IgG de phase d’immunofluorescence ≥ est détecté, et les médecins peuvent envisager de commencer le traitement sur la seule base des résultats sérologiques. La prise en charge optimale des patients cependant, n’est pas clair Il a été proposé que la PCR sur le sang des patients avec des titres sérologiques IgG de phase peut identifier ceux avec l’infection endovasculaire active Dans cette étude, la sensibilité globale de PCR était% /,% / dans les patients avec des titres & lt;:,% / dans les échantillons testés prospectivement, et% / chez les patients avec des titres & lt ;: testé prospectivement Cent patients atteints d’endocardite ca L’importance d’un résultat PCR négatif n’a pas été évaluée de manière prospective, et la PCR n’a pas été évaluée sur une cohorte de patients présentant des taux élevés d’anticorps contre la fièvre Q, mais aucun autre signe d’infection chronique. des patients suivant une infection par la fièvre Q est compliquée par le fait que% des individus d’une épidémie antérieure au Royaume-Uni avaient des échantillons de moelle osseuse positifs par PCR pour la fièvre Q après leur infection aiguë et quel que soit leur état clinique au moment de l’infection. les échantillons ont été prélevés Certains de ces patients présentaient une fatigue continue, mais d’autres avaient une récupération clinique complète. Toutes les tentatives de culture de la moelle osseuse ont échoué y compris PCR homéopathique / homogénat de cellules sanguines périphériques de patients inoculés dans SCID souris Bien qu’aucune coxiella n’ait été isolée, les complexes antigène-LPS de coxiella ont été détectés par immunofluorescence chez des souris SCID. proposent que des complexes antigène-LPS non-infectieux et non-biodégradables persistent dans l’hôte et peuvent provoquer des réponses immunitaires humorales et à médiation cellulaire aberrantes Cette étude a montré qu’il existe une discordance dans les résultats sérologiques générés par les laboratoires de référence au Royaume-Uni et en France. Australie Une disparité similaire entre les résultats des tests américains et français a été observée aux États-Unis Il est impossible de déterminer la sensibilité ou la spécificité des résultats de chaque centre car la fièvre Q est souvent asymptomatique et tous les individus de l’usine sont potentiellement Par conséquent, il n’est pas possible de déterminer dans cette étude la sensibilité et la spécificité du profil sérologique chronique dans chaque pays car la fièvre Q chronique est difficile à diagnostiquer et nécessite une investigation plus détaillée que celle effectuée Cependant, il est possible de comparer les résultats et il est évident que Le test britannique a produit le moins de résultats négatifs [Aus] cf [France], les profils sérologiques chroniques les plus chroniques et les profils sérologiques chroniques les plus «borderline» de cf La divergence des résultats obtenus par les différents centres a des implications claires pour Interprétation des résultats sérologiquesL’application sans discernement des seuils ou des critères d’interprétation des résultats sérologiques, y compris l’utilisation indiscriminée de la phase IgG ≥ cutoff proposée dans les critères de Duke modifiés, est mise en doute. L’évaluation sérologique de la réponse au traitement par microimmunofluorescence variera en fonction du centre d’essai. Les études séro-épidémiologiques produiront des résultats différents en fonction du centre dans lequel les tests sont effectués Comme le diagnostic d’infection par la fièvre Q est basé principalement sur les profils sérologiques, cet écart entrave notre compréhension de l’histoire naturelle de l’infection par la fièvre Q sont surprenants gi que tous les centres utilisaient la même méthode de microimmunofluorescence Différences de contrainte Tableau, substrat de croissance, technique de fabrication et utilisation de différents matériaux antigéniques sont des facteurs explicatifs possibles Cette étude n’a fourni aucune preuve supplémentaire sur l’utilité de la PCR de la fièvre Q pour établir un diagnostic de toxicité chronique. Endocardite due à la fièvre Q ou infection vasculaire Bien qu’une PCR positive dans le sang soit sans aucun doute utile, les résultats à long terme des patients ayant des résultats de PCR négatifs et un profil sérologique chronique lorsqu’ils ont été testés au Royaume-Uni n’ont pas été établis

CONCLUSIONS

Cette étude a montré que les résultats de la micro-immunofluorescence de la fièvre Q varient selon le centre dans lequel ils sont effectués. Ceci a des implications pour l’interprétation de tels tests, soulève des questions concernant la validité de l’utilisation de critères sérologiques seuls comme moyen de diagnostic. Fièvre Q et affecte l’interprétation des études épidémiologiques Nous recommandons que tous les résultats soient interprétés en fonction du tableau clinique et qu’une prudence particulière soit appliquée dans l’interprétation des profils sérologiques chroniques puisque les résultats de cette étude montrent que le diagnostic sérologique de la fièvre Q chronique varie Selon l’endroit où le test est effectué Afin de mieux comprendre l’infection par la fièvre Q, nous proposons de développer un standard international d’investigation sérologique de la fièvre Q. Les auteurs souhaitent remercier tous ceux qui ont effectué les tests de laboratoire, y compris le Dr John Stenos scientifique qui supervise le laboratoire de diagnostic de l’ARRL, Mme C. helsea Nguyen le scientifique qui a effectué la majorité des essais à ARRL, Howard Tolley scientifique principal SPRU, et Mme Gemma Vincent scientifique SPRUFinancière: Cette étude a été financée par un £, une subvention du système de subvention Velisen NHS Trust SGS // Conflits potentiels d’intérêt Tous les auteurs: pas de conflits