Facteurs de risque de la fusariose invasive chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et chez les receveurs de greffe de cellules hématopoïétiques

Contexte Les facteurs de risque de fusariose invasive n’ont pas été caractérisés Nous avons tenté d’identifier les facteurs de risque d’IF dans une cohorte prospective de patients hématologiques traités dans des centres au Brésil Méthodes Patients avec cas et sans témoins éprouvés ou probables FI diagnostiqués dans une cohorte de patients atteints de myéloïdes aiguës leucémie AML ou myélodysplasie MDS, et chez les receveurs de greffe HCT de cellules hématopoïétiques allogéniques tôt, jusqu’à jour; En fin de traitement, les analyses de régression de Cox univariées ont été comparées par analyse de régression univariée de Cox. Résultats Parmi les cycles de rémission d’induction AML / MDS et HCT allogéniques et autologues, on a diagnostiqué des cas de FI dans la cohorte AML / MDS. {CI}, -] était associée à l’IF Les variables associées à l’IF dans la phase précoce de l’HCT allogénique étaient la réception de globuline antithymocyte HR, [% CI, -], hyperglycémie HR, [% CI, -], centre HR, [% CI, -], et AML HR, [% CI, -], et dans la phase tardive étaient un régime de conditionnement non myéloablatif HR, [% CI, -], grade III / IV maladie du greffon contre l’hôte HR, [% CI, Les tentatives pour réduire le risque de FI peuvent inclure le sevrage tabagique, un contrôle agressif de l’hyperglycémie et l’utilisation d’un agent actif contre les moisissures comme prophylaxie chez les patients recevant un HCT non myéloablatif. ou ATG dans le régime de conditionnement Les recherches futures devraient explorer plus loin sm oking et d’autres variables préhospitaliers comme des risques pour IF

Fémorose invasive, facteur de risque, maladie fongique invasive, leucémie aiguë, greffe de moelle osseuse. Maladie fongique invasive L’IFD représente une complication majeure chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et de receveurs de greffe de cellules hématopoïétiques , alors que l’aspergillose invasive est la plus fréquente. patients, les infections causées par d’autres moisissures ont été de plus en plus signalés Fusariose invasive est l’une de ces maladies émergentes envahissantes de la moisissure IMD, étant le deuxième ou le troisième plus fréquent IFD chez les receveurs HCT Les caractéristiques cliniques et les facteurs pronostiques de la fusariose invasive Les études décrivant les facteurs de risque de la MI ont été publiées, mais la grande majorité des cas étaient dus aux espèces d’Aspergillus Bien que semblable à l’aspergillose dans de nombreux aspects, la fusariose invasive a des caractéristiques uniques. , y compris une porte d’entrée cutanée dans certains cas, et la production de str de levure Nous avons récemment rapporté une forte incidence de fusariose invasive chez les patients atteints de LMA ou de myélodysplasie MDS subissant une chimiothérapie à rémission d’induction et chez des patients présentant une myélodysplasie. Récipiendaires d’HCT au Brésil Dans cette étude, nous avons tenté d’identifier les facteurs de risque de fusariose invasive chez les patients de cette cohorte prospective.

PATIENTS ET MÉTHODES

Une étude de cohorte prospective a été menée dans des centres situés dans les villes du sud et du sud-est du Brésil. Tous les centres sont des hôpitaux de soins tertiaires avec des programmes actifs d’hématologie et d’HCT. Juillet, tous les receveurs HCT autologues ou allogéniques et tous les patients avec un diagnostic récent de LAM ou MDS en chimiothérapie d’induction rémission ont été suivis prospectivement pour les receveurs HCT année ou jusqu’à la fin du dernier cycle de chimiothérapie de consolidation AML / MDS Tous les centres avaient haute résolution Les patients ont été suivis par des cliniciens familiers avec les critères et les outils de diagnostic de l’IFD, y compris la fusariose invasive. Nous avons recueilli les caractéristiques de base de tous les patients de la cohorte, y compris l’âge, le sexe, les antécédents de tabagisme actif. la maladie et son statut et le traitement, le type et le caractère Mots-clés: HCT autologue vs allogénique, source de cellules souches, antigène leucocytaire humain, régime de conditionnement, cytomégalovirus CMV sérum du receveur et du donneur, réactivation du CMV, présence de la maladie du greffon contre l’hôte GVHD et son traitement, prophylaxie antifongique, comorbidités, durée de neutropénie et IFD antérieure Si le patient développait un IFD, des informations détaillées sur le diagnostic et le traitement ont été collectées. Les cas de fusariose invasive ont été examinés aveuglément par un comité d’examen des données et classés comme avérés ou probables selon l’Organisation européenne de recherche Traitement des critères du groupe d’étude Cancer / Mycoses Les cas de fusariose possible ont été exclus Les patients ont été pris en charge selon la routine de chaque centre La neutropénie a été définie comme un nombre absolu de neutrophiles & lt; La date du diagnostic d’IFD a été définie comme la date de la première documentation clinique des signes d’infection, des symptômes et des résultats radiologiques et autres qui ont été interprétés. par le clinicien comme représentant un IFD Si le diagnostic a été obtenu post mortem, la date du décès a été enregistrée comme date de diagnostic de IFDFou l’évaluation des facteurs de risque de fusariose invasive, nous avons comparé les cas avec et sans contrôle un diagnostic de fusariose invasive. Dans la cohorte HCT, nous avons arbitrairement classé la fusariose invasive selon le moment du diagnostic lié à la date de l’HCT, soit tôt le jour et tard dans la journée. les fusarioses invasives ont été évaluées à l’aide de l’analyse de régression univariée de Cox. Tous les tests ont été effectués et les valeurs de P ont été mesurées. ont été considérés comme statistiquement significatifs. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS SPSS Inc, Chicago, Illinois

RÉSULTATS

Au cours de la période d’étude, nous avons analysé les épisodes: rémission d’induction des LAM / MDS chez les patients, et HCTs allogéniques et autologues chez les patients L’âge médian des patients était des années, – et% étaient des hommes Un total de cas de fusariose invasive La distribution des cas dans les centres est présentée dans le tableau L’incidence de la fusariose invasive était plus élevée au centre Les caractéristiques cliniques de ces cas ne différaient pas des cas observés dans d’autres centres. Les cas dans ce centre ont été répartis pendant toute la période d’étude. motif saisonnier a été observé

Tableau Répartition des cas de Fusariose Invasive selon le Centre et le Type de Patient Centera Cas de Fusariose / Patients, Non% LAM / SMD n = HCT allogénique n = HCT Autologue n = / / / / / .. légionellose. / / / / / / / / / / / / / / B / / / / Total / / / Cas de Fusariose / Patients Centraux, Non% LAM / SMD n = HCT allogénique n = HCT autologue n = / / / / / … / / / / / / / / / / / / / / B / / / / Total / / / Abréviations: AML, leucémie myéloïde aiguë; HCT, greffe de cellules hématopoïétiques; MDS, myelodysplasiaa Centres et étaient situés dans la même ville; tous les autres centres étaient situés dans différentes villes, distantes & gt; km l’un de l’autrebP & lt; Comparaison centre vs othersView Large

Fusariose invasive dans la LMA / SMD

Parmi les cycles de rémission d’AML / MDS,% étaient AML dans la première rémission d’induction,% étaient AML en rechute, et% étaient MDS Huit cas de fusariose invasive ont été diagnostiqués% chez les patients AML pendant la première rémission d’induction, et dans un Patient récidivant Le délai médian entre le début de la chimiothérapie et le diagnostic de fusariose invasive était de jours, jours, et la durée médiane de neutropénie avant le diagnostic de fusariose invasive était de jours, tous les jours étaient neutropéniques au diagnostic de fusariose. , les lésions cutanées et la pneumonie ont été les manifestations cliniques les plus fréquentes Tableau 3 des patients décédés%

Tableau Facteurs prédisposants et manifestations cliniques des cas de facteur de fusariose invasive AML n = Allo Phase n = Allo Phase n = Auto n = Facteurs prédisposants, Non Neutropénie Réception des corticostéroïdes a b Manifestations, Pas de fièvre Lésions cutanées Pneumonie Sinusite Fongémie Arthrite Implication du SNC Endophtalmie Facteur AML n = Allo Phase n = Allo Phase n = Auto n = Facteurs prédisposants, Non Neutropénie Réception des corticostéroïdes a b Manifestations, Pas de fièvre Lésions cutanées Pneumonie Sinusite Fongémie Arthrite Implication du SNC Endophtalmie Abréviations: Allo, allogénique; AML, leucémie myéloïde aiguë; Auto, autologue; SNC, système nerveux centrala Réception de corticostéroïdes pour & lt; Réception de la semaine des corticostéroïdes pour & gt; semainesVoir grand Comme indiqué dans le tableau, la seule variable significative associée à la fusariose invasive chez les patients atteints de LAM était le taux de risque de tabagisme actif, [% intervalle de confiance, -]; P =

Tableau Facteurs de risque de la fusariose invasive chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë Analyse de régression de la variole Cox Oui n = Non n = HR% CI P Valeur Âge, intervalle médian – – – Sexe masculin – Leucémie en rechute – Réception de cytarabine à forte dose – Régime à base d’idarubicine – Salle avec filtre HEPA – Réception de corticostéroïdes – Cathéter veineux central – Smokinga / / – Durée du neutropéniab, d, plage médiane – – – Rémission complète avec cycle de chimiothérapie – Fusariose invasive variable Analyse de régression par Cox Oui n = Non n = HR% CI P Valeur Âge, intervalle médian – – – Sexe masculin – Leucémie en rechute – Réception de cytarabine à forte dose – Régime à base d’idarubicine – Salle avec filtre HEPA – Réception de corticostéroïdes – Central v cathéter endeux – Smokinga / / – Durée du neutropéniab, d, plage médiane – – – Rémission complète avec cycle de chimiothérapie – Les données sont présentées en% sauf indication contraire. Abréviations: IC, intervalle de confiance; HEPA, air particulaire à haute efficacité; HR, hazard ratioa Données disponibles pour les patientsb Durée de la neutropénie jusqu’au diagnostic de fusariose invasive dans les cas, et jusqu’à la récupération de la moelle osseuse ou le dernier jour de suivi chez les patients témoins

Fusariose invasive chez les receveurs HCT

Un total de cas de fusariose invasive a été diagnostiqué dans les HCT%: dans les HCT autologues%, et dans les HCT allogéniques% Les cas dans HCT autologue ont eu lieu dans le même centre hospitalier, chez les patients atteints de myélome multiple, respectivement jours et posttransplantation jours de neutropénie avant le diagnostic de fusariose Les deux patients ont survécuParmi les cas de fusariose invasive diagnostiqués chez les receveurs allogéniques HCT, ont été diagnostiqués dans la période précoce, avant la médiane jour, jour [range, -], avec une durée médiane de neutropénie avant le diagnostic de Fusariose des jours, – Cinq cas sont survenus après la médiane du jour, jour [plage, -] Neutropénie était présente dans tous les cas survenant avant le jour et dans le cas après le jour P = Fièvre était plus fréquente dans le fusariose précoce Tableau Comme le montre le tableau associée à une fusariose invasive se produisant dans la période post-transplantation précoce jusqu’au jour étaient AML, au centre, la réception de la globuline antithymocyte ATG dans le cond Schéma thérapeutique et hyperglycémie nécessitant un traitement par l’insuline Pour la fusariose invasive survenant à la fin de la période posttransplantation après la journée, les variables significatives étaient des antécédents de méningococcie invasive (HCT), de conditionnement non myéloablatif et de GVHD de grade III / IV.

Tableau Facteurs de risque de fusariose invasive chez les greffés de cellules hématopoïétiques allogéniques Variable précoce jusqu’à jour après jour HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Âge – – Sexe masculin – – Centre vs autres centres – – Leucémie myéloïde aiguë – HLA non adapté – – Donneur non apparenté – – Source de cellules souches: sang périphérique par rapport aux autres – – Régime de conditionnement non myéloablatif – – IMD antérieur – – Réception d’ATG dans le régime de conditionnement – & lt; NA NA Durée de la neutropénie jusqu’au jour – NA NA Salle avec filtre HEPA – NA NA Réception des corticostéroïdes jusqu’au jour – NA NA GVHD aiguë jusqu’au jour – NA NA Hyperglycémie nécessitant de l’insuline – NA NA Réactivation du CMV jusqu’au jour – NA NA Réception des corticostéroïdes après le jour NA NA – Neutropénie après jour NA NA – Grade III / IV GVHD après le jour NA NA – Réactivation du CMV après le jour NA NA – Variable précoce jusqu’au jour Tard après jour HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Âge – – Sexe masculin – – Centre vs autres centres – – Leucémie myéloïde aiguë – HLA mésapparié – – Donneur non apparenté – – Source de cellules souches: sang périphérique vs autres – Régime de conditionnement non myéloablatif – – IMD antérieur – – Réception d’ATG dans le régime de conditionnement – & lt; NA NA Durée de la neutropénie jusqu’au jour – NA NA Salle avec filtre HEPA – NA NA Réception des corticostéroïdes jusqu’au jour – NA NA GVHD aiguë jusqu’au jour – NA NA Hyperglycémie nécessitant de l’insuline – NA NA Réactivation du CMV jusqu’au jour – NA NA Réception des corticostéroïdes après le jour NA NA – Neutropénie après jour NA NA – Grade III / IV GVHD après le jour NA NA – Réactivation du CMV après le jour NA NA – Abréviations: ATG, globuline antithymocyte; CI, intervalle de confiance; CMV, cytomégalovirus; GVHD, maladie du greffon contre l’hôte; HEPA, air particulaire à haute efficacité; HLA, antigène leucocytaire humain; HR, hazard ratio; IMD, maladie de la moisissure invasive; NA, non applicableVoir grand

DISCUSSION

s Les cytokines pro-inflammatoires La contamination du tabac par Fusarium a été rapportée et pourrait être une autre explication Les facteurs de risque de fusariose invasive chez les patients HCT ont été évalués dans une étude Marr et al ont caractérisé l’épidémiologie de la MI dans une large cohorte Dans la présente étude, la réception de l’ATG était associée à une fusariose invasive survenant au début de la période posttransplantation. Dans une autre étude, l’ATG était un facteur de risque indépendant de la MI survenant au début de la posttransplantation. Ces résultats suggèrent qu’en plus de la neutropénie, qui survient chez presque tous les receveurs allogéniques d’HCT dans cette phase, l’immunodéficience sévère des lymphocytes T est un facteur de risque supplémentaire important, comme le confirment les études qui ont rapporté des incidences plus élevées d’IFD. dans les greffes appauvries en lymphocytes T Nous avons trouvé que les patients avec hy L’hyperglycémie exerçait divers effets délétères sur le système immunitaire inné, y compris l’altération de la fonction neutrophilique , et a été identifié comme un facteur de risque de candidémie , de mucormycose , et les complications infectieuses y compris IFD chez les patients atteints de leucémie aiguë Parmi les centres participants, seulement n’a pas signalé un cas de fusariose invasive chez les bénéficiaires allogéniques HCT L’incidence dans les centres restants variait largement, et était significativement plus élevé au centre ont rapporté des cas de fusariose chez des receveurs autologues HCT Une augmentation de l’incidence de fusariose invasive a été rapportée dans ce centre , mais une acquisition nosocomiale de l’infection était peu probable selon le typage moléculaire des isolats environnementaux des patients et des hôpitaux . ces patients avaient une porte d’entrée cutanée y ont montré qu’une proportion importante de patients hématologiques à haut risque de développer une fusariose invasive avaient des lésions cutanées à l’admission onychomycose et / ou intertrigo, et lorsque les espèces Fusarium se développaient à partir de telles lésions, le risque de fusariose invasive augmentait Malheureusement, dans la présente étude, les informations sur les lésions cutanées à l’admission n’étaient pas disponibles. Similaire à d’autres études ayant rapporté une association entre la MI et la maladie sous-jacente, la LAM était associée à une fusariose précoce dans la présente étude. Les IFD tardifs sont fréquemment rapportés dans les greffes non myéloablatives , et résultent probablement d’une combinaison de neutropénies de courte durée au début de la période posttransplantation et d’une incidence plus élevée de GVHD plus tard dans la transplantation. le cours de la transplantation Une autre variable associée à inva GVHD de grade III / IV Cette variable est un facteur majeur d’immunodéficience sévère dans cette phase de transplantation et a été identifiée comme un facteur de risque d’IFD dans d’autres études [,, -] La même chose est vraie pour IMD [Notre étude comporte plusieurs limites Premièrement, nous n’avions pas de détails sur les habitudes tabagiques des patients comme le degré et la durée de l’exposition. Deuxièmement, nous n’avons pas pu évaluer l’association tabagisme-fusariose chez les patients atteints d’HCT. Troisièmement, nous n’avons pas évalué les autres facteurs préhospitaliers qui pourraient être associés à la fusariose, y compris la présence de lésions cutanées au départ. Quatrièmement, l’information sur le statut sérologique du receveur et du donneur n’était pas disponible pour les HCT, y cas de fusariose invasive Cinquièmement, malgré l’incidence élevée de la fusariose invasive dans la cohorte, les chiffres sont faibles, ce qui réduit la puissance des analyses, y En dépit de ces limites, notre étude peut avoir des implications pour la pratique clinique et la recherche future. Les tentatives pour réduire le risque de fusariose invasive peuvent inclure le sevrage tabagique, un contrôle agressif de l’hyperglycémie et l’utilisation d’un agent moisi comme prophylaxie. En outre, de futures recherches devraient explorer davantage le tabagisme et d’autres variables préhospitalières comme risques de fusariose invasive. En conclusion, les antécédents de tabagisme étaient associés à la fusariose invasive chez les patients AML, l’hyperglycémie nécessitant une insulinothérapie, la réception d’ATG. , LBC et le centre étaient des facteurs de risque au début de la période posttransplantation; et un schéma de conditionnement non myéloablatif, une DMI antérieure et une GVHD de grade III / IV étaient associées à une fusariose invasive après le jour posttransplantation. L’identification de ces facteurs pourrait aider à établir une approche fondée sur le risque pour prévenir l’apparition de cette maladie dévastatrice.

Remarques

Remerciements Nous remercions les enquêteurs de chaque centre qui ont suivi les patients et recueilli des donnéesPerspectives d’intérêts potentielles Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués