Facteurs associés à la mortalité chez les patients transplantés atteints d’aspergillose invasive

Contexte L’aspergillose invasive est une cause importante de morbidité et de mortalité chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques et de transplantation d’organes solides Cette étude avait pour but d’évaluer les facteurs de mortalité chez les patients transplantés avec IAMethods. jusqu’en octobre dans le cadre du Réseau de surveillance des infections associées à la transplantation IA ont été identifiés prospectivement dans cette cohorte jusqu’en mars et les données ont été recueillies. Les facteurs associés à la mortalité toutes causes confondues ont été déterminés par analyse de régression logistique et Cox. -deux cas d’IA avérés ou probables ont été évalués, dont% sont décédés à la fin de l’étude La mortalité toutes causes confondues était plus élevée chez les patients atteints de TCSH [%] que chez les patients SOT [%]; Pauvre indépendant P & lt; Les facteurs pronostiques chez les patients HSCT étaient neutropénie, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, IA précoce, IA prouvée et méthylprednisolone. En revanche, la race blanche était associée à une diminution du risque de décès chez les patients SOT, l’insuffisance hépatique, la malnutrition et le système nerveux central. Chez les patients HSCT ou SOT ayant reçu un traitement antifongique, l’utilisation d’une préparation d’amphotéricine B dans le cadre du traitement initial était associée à un risque accru de décès. survie chez les patients transplantés avec IA Comprendre ces facteurs pronostiques peuvent aider au développement d’algorithmes de traitement et d’essais cliniques

Aspergillose invasive L’IA est une cause importante de morbidité et de mortalité chez les transplantés de cellules souches hématopoïétiques et de transplantation d’organes solides Malgré des améliorations dans l’arsenal antifongique et les modalités diagnostiques, la mortalité demeure inacceptable En raison des résultats médiocres associés à l’IA en transplantation L’identification des facteurs pronostiques peut aider à déterminer quels patients nécessitent une modification des risques et / ou un traitement plus agressif. Les facteurs de risque d’IA ont été étudiés de manière approfondie chez les patients transplantés, mais peu d’études décrivent spécifiquement les variables. liés aux résultats Ces études sont difficiles à réaliser pour plusieurs raisons. Premièrement, les études sont limitées par le faible nombre de patients et la faible prévalence de l’AI dans les établissements. Deuxièmement, la définition des critères de jugement est la mortalité attribuable et le moment approprié du déterminer Enfin, prédire quelles variables peuvent contribuer aux résultats, compte tenu de la myriade de facteurs susceptibles d’influencer la réponse au traitement et la mortalité, c.-à-d. prédire les variables les plus importantes, est difficile. Plusieurs études documentent l’importance de l’immunosuppression sous-jacente. l’infection en tant que facteurs ayant une incidence sur la survie Ici, nous avons analysé la base de données TRANSNET du Réseau de surveillance des infections associées aux greffes afin de déterminer les facteurs associés à la mortalité chez les patients atteints d’EI.

Méthodes

Données pour lesquelles des données sur les résultats étaient disponiblesDonnées cliniques et définitions Données sur les patients: démographie, type de transplantation, maladies sous-jacentes, sites d’IA et espèces d’Aspergillus Des données ont également été recueillies sur d’autres facteurs de risque potentiels: neutropénie, rejet de greffe ou maladie de l’hôte GVHD, maladie du CMV, prophylaxie antifongique et traitement, et autres comorbidités L’IA précoce a été définie comme un diagnostic & lt; jours après la transplantation La neutropénie a été définie comme un nombre absolu de neutrophiles & lt; La maladie à CMV a été définie comme une CMV détectée dans le sang par l’utilisation d’un antigène ou d’un test de réaction en chaîne de la polymérase, ou par une preuve histopathologique du CMV, en association avec des signes et des symptômes compatibles avec le CMV. infection GVHD a été définie comme supérieure à GvHD de grade II Les définitions suivantes des conditions comorbides ont été appliquées au moment du diagnostic de l’AI: insuffisance rénale comme un niveau de créatinine ⩾ mg / dL ou une clairance de la créatinine & lt; mL / min ; utilisation de corticostéroïdes comme toute utilisation systémique; l’insuffisance hépatique sous forme d’ascite, d’autres stigmates cliniques d’une maladie hépatique, ou des valeurs anormales de laboratoire, le temps de prothrombine, le rapport international normalisé et les tests d’enzymes hépatiques; la malnutrition sous forme d’albumine sérique & lt; g / dL ou ⩽% poids corporel idéal si le niveau d’albumine est – g / dL L’IA disséminée était définie comme une maladie extrapulmonaire, à l’exclusion des maladies sinusales. La prophylaxie antimycosique à moisissure active était définie comme la réception de tout antifongique Les données sur le traitement antifongique comprenaient l’agent spécifique et la première date d’administration. Aux fins de cette étude, la thérapie de combinaison primaire était définie comme l’administration d’antifongiques anti-Aspergillus en quelques heures en tant que traitement initial. Les analyses univariées ont été réalisées en utilisant le test du «groupe» or ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et le test du groupe for pour les variables catégoriques. variables continues Des analyses multivariées des facteurs associés à la mortalité ont été effectuées analyse de régression logistique multiple pas à pas Les variables utilisant la mortalité comme variable dépendante ont été déterminées séparément pour les patients HSCT et SOT Toutes les variables significatives en α = dans les analyses univariées ont été considérées comme des variables prédictives possibles pour les analyses multivariées. , alors que le critère pour rester dans le modèle était significatif à α = Rapports de cotes et intervalles de confiance% correspondants Les IC ont été calculésLa forme du modèle a été évaluée en utilisant la statistique d’adéquation Hosmer-Lemeshow, et tous les modèles correspondent bien au modèle de régression logistique multiple Nous avons ensuite évalué les meilleures variables prédictives obtenues à partir de l’analyse par étapes en utilisant toutes les données disponibles afin d’obtenir des estimations plus rigoureuses des OR, des CI et des P. Chez les patients atteints de HSCT, une interaction potentielle entre la méthylprednisone et la GVHD a été évaluée. un terme d’interaction dans le modèle final obtenu par le biais de plusieurs analyse de régression logistique Pour les patients SOT, une interaction potentielle entre l’utilisation et le rejet de la prednisone a été évaluée en incorporant un terme d’interaction dans le modèle final obtenu par analyse de régression logistique multiple.Une analyse time-to-death a été réalisée. La méthode de Kaplan-Meier et le test de log-rank Les analyses multivariées pour les facteurs associés au temps de mort ont été effectuées en utilisant une analyse de régression Cox par étapes, séparément pour les patients HSCT et SOT Toutes les variables significatives en α = dans les analyses univariées ont été considérées comme les analyses multivariables Le critère d’entrée dans le modèle était la signification en α =; le critère pour rester dans le modèle était la signification à α = les ratios de risque et leurs IC% correspondants ont été calculés. Un modèle multivariable de risques proportionnels de Cox contenant les meilleures variables prédictives obtenues à partir de l’analyse par étapes a ensuite été utilisé pour obtenir des données plus robustes. Pour les patients atteints de HSCT, une interaction potentielle entre l’utilisation de méthylprednisone et GVHD a été évaluée en incorporant un terme d’interaction dans le modèle final obtenu par l’analyse de régression multivariable Cox Pour les patients SOT, une interaction potentielle entre la prednisone L’utilisation et le rejet ont été évalués en incorporant un terme d’interaction dans le modèle final obtenu par l’analyse de régression multivariable de Cox. Tous les tests statistiques ont été terminés et ont été effectués en utilisant un niveau de signification%.

Résultats

caractéristiques des patients IA inscrits dansTRANSNET au cours de la période d’étude, ont été évalués pour déterminer les facteurs associés aux tables de mortalité et L’incidence cumulée de l’AI était de% chez les patients HSCT et% chez les patients SOT L’âge moyen était des années; % étaient des hommes,% étaient blancs, et% étaient des receveurs de TCSH. La mortalité de tous les 12 jours était de% et était plus grande parmi les bénéficiaires de HSCT que parmi les bénéficiaires de SOT% vs%; P & lt; Aspergillus fumigatus et Aspergillus fumigatus étaient les espèces isolées les plus communes, tandis que A niger%, A flavus% et A terreus% étaient moins fréquentsFacteurs associés à la mortalité chez les patients HSCT Caractéristiques parmi les receveurs de HSCT, y compris neutropénie%, fièvre% et plus les taux de GHVD de grade II sont représentés dans le tableau. En analyse univariée, il a été constaté que les non-survivants étaient plus susceptibles que les survivants d’avoir les caractéristiques suivantes: allogéniques SCT% vs%; P =, neutropénie% vs%; P =, maladie du CMV% vs%; P =, insuffisance rénale% vs%; P & lt; , insuffisance hépatique% vs%; P & lt; , malnutrition% vs%; P =, IA% éprouvé vs%; P & lt; , l’utilisation de méthylprednisolone% vs%; P & lt; , système nerveux central CNS IA% vs%; P =, et IA% disséminé vs%; P = L’analyse de régression logistique multivariable a démontré que la neutropénie OU; % CI, -, insuffisance rénale OU,; % CI, -, insuffisance hépatique OU, % IC, -, début précoce & lt; jours IA OU,; % CI, -, IA prouvé, OU; % CI, -, et l’utilisation de méthylprednisolone OU,; % IC, – étaient indépendamment associés à la mortalité La race blanche était associée à une diminution du risque de mortalité. % CI, – Tableau Après l’incorporation d’un terme d’interaction GVHD et méthylprednisone dans le modèle final, il y avait des preuves d’une interaction entre GVHD et méthylprednisone P = Une analyse time-to-death a été effectuée pour confirmer les résultats. les résultats au modèle de régression logistique, à l’exception de la neutropénie et de l’AI précoce, qui n’étaient pas mauvais indicateurs pronostiques données non montrées Facteurs associés à la mortalité chez les patients SOT Parmi les receveurs de SOT, le poumon était le% le plus fréquemment transplanté % des reins,% du foie et% du cœur Les caractéristiques des receveurs SOT sont indiquées dans le tableau, y compris l’utilisation de prednisone%, l’insuffisance rénale%, le rejet d’organe% et la maladie à CMV% Par analyse univariée, on a trouvé que les non survivants étaient plus que les survivants ont les caractéristiques suivantes: rein% vs%; P = ou% de foie vs%; P & lt; transplantation, insuffisance rénale% vs%; P & lt; , insuffisance hépatique% vs%; P & lt; , malnutrition% vs%; P & lt; , IA% éprouvé vs%; P =, utilisation de méthylprednisolone% vs%; P =, CNS IA% vs%; P & lt; , et diffusé IA% vs%; Pp transplantation pulmonaire% vs%; P & lt; et l’utilisation de prednisone% vs%; P & lt; étaient moins fréquents chez les non-survivants que chez les survivants L’analyse de régression logistique multivariée a démontré que l’insuffisance hépatique OU; % CI, -, malnutrition OU,; % CI, -, et la maladie du SNC OU; % IC, – étaient indépendamment associés à un risque accru de décès Utilisation de prednisone OU,; Après l’incorporation d’un terme d’interaction de rejet et de prednisone dans le modèle final, aucune interaction statistiquement significative n’a été observée. Une régression multivariée de Cox a démontré des résultats similaires au modèle de régression logistique. transplantation OU, % CI, – et race blanche OR,; % IC, – étaient des prédicteurs de mortalité La malnutrition n’était pas un mauvais indicateur pronostiqueAntifongique et impact sur la mortalité Une sous-analyse de l’impact du traitement antifongique sur la mortalité a été réalisée chez les patients ayant reçu un traitement antifongique. La formulation de B AmB dans le cadre du traitement antifongique initial était plus fréquente chez les non-survivants que chez les survivants% vs%; P =; la réception du voriconazole était moins fréquente chez les non-survivants que chez les survivants% vs%; P = Il n’y avait pas d’association significative de la thérapie antifongique de combinaison primaire avec la mort L’analyse de régression logistique multivariée a démontré que la réception d’une formulation d’AmB en tant que thérapie initiale était associée à une mortalité accrue; % CI, – Tableau A Résultats de modèle de risques proportionnels de Cox non montrés ont fourni des résultats semblablesSong patients de SOT, la réception d’une formulation d’AmB dans le traitement antifongique initial était plus commune parmi non survivants que parmi les survivants% vs%; P & lt; En revanche, la réception de voriconazole% vs%; P & lt; ou itraconazole% vs%; P = était moins fréquente chez les non-survivants que chez les survivants Il n’y avait pas d’association significative de la thérapie antifongique de combinaison primaire avec la mort L’analyse de régression logistique multivariée a montré que la réception d’une formulation AmB OU; % CI, – ou caspofungine OU,; % IC, – était associé à une mortalité accrue Tableau A Les données du modèle de risques proportionnels de Cox non montrées ont confirmé ces résultats

Discussion

Cette observation peut être liée à un appariement moins optimal des donneurs ou à d’autres facteurs confondants. La mortalité toutes causes confondues était de% chez les patients atteints de SOT avec IA et était la plus faible parmi les patients atteints de FA. L’utilisation de la prednisone était associée à une diminution du risque de mortalité, ce qui représente peut-être un maintien plus stable de l’immunosuppression. L’analyse de régression de Cox et le modèle de régression logistique ont révélé des résultats similaires, à l’exception de la transplantation rénale et non blanche. Les études antérieures antérieures ont lié l’implication du SNC avec un mauvais pronostic Bien que seulement% des patients SOT aient eu une AI du SNC,% de ces patients sont décédés. L’IA disséminée, définie comme toute maladie extrapulmonaire, était aussi un prédicteur significatif de décès en univarié. analyse, similaire La rapidité du diagnostic de l’AI chez les patients SOT reste un problème important, pouvant contribuer à la fréquence des IA compliquées chez ces patients. Sauf pour la bronchoscopie de surveillance post-transplantation de routine chez les receveurs de poumons, les méthodes de dépistage de l’IA sont La prise en charge antifongique reste problématique Malgré la disponibilité de nouveaux médicaments antifongiques, la réponse clinique reste médiocre et peu d’essais comparatifs randomisés sont disponibles [, -] La thérapie antifongique combinée est attrayante, mais il existe peu de données soutenir cette approche [, -] Les lignes directrices actuelles approuvent la monothérapie voriconazole comme le choix de première intention pour l’AI primaire Dans cette étude, le voriconazole seul était l’approche la plus commune au traitement primaire, alors que la thérapie n’a pas démontré que la thérapie combinée avait un impact sur la survie. Nous avons constaté que les caractéristiques sous-jacentes étaient semblables à quelques exceptions près. Par exemple, les patients atteints de TCSH qui recevaient une polythérapie étaient plus susceptibles de souffrir de bemalnutrition que ceux qui n’en recevaient pas. n’explique pas l’absence de différence observée entre les groupes; des variables confusionnelles et non mesurées expliquent probablement cette observation. Nous avons observé des différences de mortalité distinctes selon les agents antifongiques utilisés. L’utilisation d’une formulation AmB chez les patients HSCT ou SOT entraînait un risque accru de décès après plusieurs semaines, malgré un ajustement pour insuffisance rénale. données issues d’un essai récent associant utilisation initiale d’AmB avec augmentation de la mortalité Nous avons observé une diminution de la mortalité au cours de notre étude et une diminution significative de l’utilisation d’AmB au fil du temps. Cette observation a été décrite dans plusieurs études récentes. sélection des patients, soins de soutien et / ou nouveaux agents antifongiques Les survivants étaient plus susceptibles que les non-survivants d’avoir reçu du voriconazole et étaient utilisés de plus en plus souvent, mais ce n’était pas un prédicteur indépendant des patients de mortalité qui recevaient la caspofungine comme la thérapie initiale avait un risque accru de décès Parmi ces pati En outre, la caspofungine a été fréquemment utilisée comme traitement de la maladie de Parkinson. P =, insuffisance hépatique P =, et une maladie du SNC P =, ce qui suggère que les patients SOT ayant reçu la caspofungine ont été perçus comme étant plus malades. Notre étude a plusieurs limites, y compris le manque de données de laboratoire étendues Seules les données sur le type de médicament antifongique et la date de début ont été recueillies, donc les connaissances sur la dose, la durée et la thérapie combinée ont été limitées. Il est à noter que, parmi les études récentes portant sur les prédicteurs de la mortalité attribuable à l’AI, différentes définitions de la mortalité imputable ont été utilisées [,,,] Ceci souligne la difficulté de définir la mortalité attribuable à l’IA et la nécessité d’une définition consensuelle Notre critère d’analyse des résultats était des semaines après le diagnostic de l’AI. La base de données manquait de certaines variables pouvant avoir une incidence sur la survie globale, y compris le risque de maladie sous-jacente, de rechute maligne et d’incompatibilité de transplantation. recueillir des données sur la dose et la durée du corticostéroïde ou d’autres utilisations immunosuppressives Malgré ces limites, cette vaste étude de surveillance largement fondée accorde plus de crédibilité aux observations précédentes, et nous sommes encouragés par la concordance générale entre les facteurs pronostiques décrits ici et ceux des études antérieures

Remerciements

Soutien financier TRANSNET a été parrainé par les Centres de contrôle et de prévention des maladies JWB et BDA ont été parrainés en partie par les Instituts nationaux de la santé, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses subventions KAI et K AI, respectivement Conflits d’intérêts potentiels TRANSNET rapporte qu’il a été parrainé par Astellas, Pfizer, Merck et Schering Plough JWB rapporte qu’il a reçu une bourse de recherche de Pfizer et qu’il a travaillé pour le bureau du conférencier pour Enzon DRA. Il a reçu des subventions de recherche de Merck, Astellas et Pfizer et a été consultant pour Astellas , Novartis, Merck et Schering Plough KAM rapporte qu’il a reçu des subventions de recherche d’Enzon, Merck, Astellas et Pfizer et a siégé au conseil consultatif ou a fait du conseil pour les rapports Astellas, Basilea, Merck, Pfizer et Schering Plough DPK qu’il a reçu un soutien à la recherche et des honoraires de Schering-Plough, Pfizer, Astellas Pharma, Enzon et Merck BDA rapports qu’elle a reçu des subventions de recherche d’Astellas, Pfizer et Enzon; a reçu des honoraires des conférences accréditées d’Astellas et de Basilea pour l’éducation médicale continue; et a siégé aux conseils consultatifs d’Abbott Diagnostics et Astellas CAK rapporte qu’elle a reçu des subventions de recherche de Merck et Astellas JRW rapporte qu’il a servi de conférencier / conseiller pour les rapports Merck, Pfizer, Astellas et Enzon TFP qu’il a reçu Basilea, Merck, Pfizer et Sschering-Plough ont également été membres du conseil consultatif de Basilea et de Pfizer JII, où il a siégé aux bureaux des conférenciers pour Astellas, Enzon, Pfizer et Schering-Plough. PGP rapporte qu’il a reçu un soutien de recherche et a été conseiller ad hoc pour Merck, Pfizer, Astellas, Schering-Plough, Basilea et Novartis