Évaluation de l’interaction médicamenteuse entre la rifabutine et l’éfavirenz chez les patients infectés par le VIH et atteints de tuberculose

Contexte En raison des interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P hépatique, les recommandations de traitement antituberculeux recommandent une augmentation de la rifabutine de mg à mg en combinaison avec un traitement antirétroviral à base d’éfavirenz. ont été déterminés comme contrôle de base chez les patients infectés par le VIH et traités par la rifabutine et l’isoniazide mg / kg jusqu’à mg deux fois par semaine. Les concentrations de rifabutine, d’isoniazide et d’éfavirenz ont été déterminées après une plage interquartile médiane de plusieurs jours, – jours de traitement antirétroviral quotidien à base d’éfavirenz avec deux fois par semaine rifabutine mg et isoniazide mg / kgRésultats La surface moyenne de la rifabutine sous la courbe concentration-temps AUC- a augmenté de% par rapport à la moyenne géométrique de référence, vs μg * h / mL; En outre, l’ASC de l’éfavirenz moyenne chez les patients prenant concomitamment de la rifabutine en mg deux fois par semaine était de% plus élevée que chez les sujets historiques infectés par le VIH qui ne prenaient pas de traitement antirétroviral à base de rifabutine et d’éfavirenz. était efficace; Le nombre médian de lymphocytes T CD a augmenté de à cellules / mm après une médiane de jours de traitement antirétroviral à base d’éfavirenz. Aucune différence statistiquement significative dans les paramètres pharmacocinétiques de l’isoniazide n’a été trouvée. Conclusions La dose de rifabutine a augmenté de mg à mg était suffisante pour compenser l’interaction médicamenteuse efavirenz chez la plupart des patients, et aucune interaction médicamenteuse avec l’isoniazide n’a été détectée. L’éfavirenz administré à une dose standard -mg atteinte des concentrations plasmatiques adéquates chez les patients recevant un traitement intermittent à la rifabutine et à l’isoniazide était généralement bien toléré. activité antirétrovirale puissante

Des interactions médicamenteuses significatives médiées par les isoformes du cytochrome P sont rapportées entre les rifamycines, une classe de médicaments jouant un rôle essentiel dans la thérapie antituberculeuse et de nombreux médicaments utilisés pour traiter les patients infectés par le VIH Cependant, la puissance des différents rifamycines comme inducteurs CYPA Dans une étude portant sur des volontaires sains, la rifabutine en mg par jour semble avoir peu ou pas d’effet sur les concentrations d’éfavirenz , mais les concentrations de rifabutine ont été réduites par l’éfavirenz, la concentration maximale moyenne de rifabutine a diminué. En fonction des simulations pharmacocinétiques, les recommandations de traitement recommandent, pour le traitement d’association, d’augmenter la dose de rifabutine de mg à ou mg et de d’éfavirenz doit rester inchangé à mg Pour évaluer ces recommandations, nous avons caractérisé la pharmacocinétique Pour ce faire, les concentrations plasmatiques de rifabutine ont été mesurées chez des patients traités par un traitement antituberculeux intermittent contenant de la rifabutine avant et après le début du traitement antirétroviral à base d’éfavirenz. Nous avons également déterminé les paramètres pharmacocinétiques de l’isoniazide en l’absence d’antagonistes de la rifabutine. La plupart des patients ont été inclus dans l’étude CTTC / US Public Health Service du consortium Tuberculosis Trials Consortium, qui a été conçue comme un essai d’observation pour évaluer l’efficacité et la tolérabilité d’un schéma standard basé sur la rifabutine pour le traitement du VIH. tuberculose

Patients et méthodes

Conception de l’expérience Les patients infectés par le VIH et tuberculeux ont été inclus dans cette étude pharmacocinétique au cours de la «phase médicamenteuse» du traitement antituberculeux, généralement pendant des mois de traitement. La plupart des patients de cette étude pharmacocinétique ont été inclus dans l’étude TBTC. Avant l’instauration du traitement antirétroviral, un prélèvement pharmacocinétique de base a été effectué après l’administration de rifabutine mg et de mg / kg d’isoniazide jusqu’à mg par semaine pendant au moins plusieurs semaines dans le cadre du traitement de la tuberculose en phase continue. et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, avec rifabutine mg deux fois par semaine et isoniazide mg / kg deux fois par semaine Les deuxièmes échantillons pharmacocinétiques ont été obtenus après au moins des semaines de traitement antirétroviral à base d’éfavirenz durée médiane, jours [intervalle interquartile, – jours] après échantillons initiaux ont été obtenus Efavirenz a été prise à AM au cours de la Les critères d’exclusion de l’étude étaient l’utilisation antérieure d’un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ou l’utilisation concomitante d’un second inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, d’un inhibiteur de la protéase ou de tout médicament ayant un effet indésirable. Potentiel de modification significative des concentrations d’éfavirenz ou de rifabutine Avec une cohorte de sujets, il a été estimé que le pouvoir de l’étude était de détecter un changement en% de la surface moyenne de l’éfavirenz sous la courbe concentration-temps. les patients présentant des événements indésirables graves ont été examinés par WB, AV et DB sans connaître les données pharmacocinétiques, et les événements ont été classés comme définitivement, probablement, probablement ou non associés à la pharmacothérapie au moyen d’une échelle de toxicité graduée adaptée du SIDA. Groupe d’essais cliniques Un groupe témoin historique pour la comparaison de la pharmacocinétique de l’éfavirenz auparavant Les comités d’évaluation institutionnelle des centres de contrôle et de prévention des maladies et de chaque site TBTC participant ont approuvé l’étude pharmacocinétique, et le consentement éclairé signé a été obtenu auprès de tous les patients. Les doses de rifabutine et d’isoniazide administrées étaient respectivement de,,,,, et h après l’administration de l’éfavirenz. Les patients prenaient de la rifabutine à jeun, aucun aliment n’était consommé avant et après. après l’administration du médicament; L’éfavirenz a été pris avec de la nourriture Des techniques standard ont été utilisées pour déterminer les concentrations plasmatiques de médicaments avec des analyses validées par chromatographie liquide haute pression de l’isoniazide , de la rifabutine et de son métabolite -desacétyle et de l’éfavirenz. pharmacocinétique de la rifabutine mg deux fois par semaine en association avec l’éfavirenz mg par jour avec la pharmacocinétique de la rifabutine mg deux fois par semaine sans efavirenz. Les analyses de l’ASC ont été réalisées à l’aide de techniques non compartimentales WinNonlin, version; Pharsight L’exposition aux médicaments de l’ASC était la suivante: rifabutine, AUC-; l’éfavirenz, AUC-; et l’isoniazide, l’ASC-Rifabutine est connue pour avoir une phase d’élimination terminale prolongée , et comme il n’a pas été possible de calculer avec précision la demi-vie d’élimination terminale de la rifabutine avec notre schéma d’échantillonnage, elle n’est pas rapportée. comme AUC-, parce que les résultats étaient similaires entre AUC- et AUC-, et il était utile de rapporter des zones partielles comparables comme décrit dans d’autres études pharmacocinétiques AUC- a été calculé par l’addition des AUC- et AUC- obtenues en extrapolant à h Les données ont été déterminées en utilisant l’analyse χ ou le test exact de Fisher. Les données pharmacocinétiques ont été rapportées en tant qu’arithmétique ± SD et les moyennes géométriques et en tant que rapports des moyennes géométriques% CI. , et la comparaison des données appariées a été réalisée au moyen d’un test t apparié Comparaisons entre les moyennes arithmétiques ± écart-type de l’efavirenz pharmacok On a effectué des comparaisons statistiques entre les études si une distribution normale a été rejetée par la statistique de Shapiro-Wilk, ou si les variances des différents groupes étaient inégales et si la transformation logarithmique naturelle améliorait la validité de la analyses, le test t a été réalisé avec des résultats log-transformés naturels Les données log-transformées naturelles ont été retransformées à l’échelle originale pour obtenir la moyenne géométrique et le% CI. Les différences entre groupes ont été considérées comme statistiquement significatives au niveau de P & lt;

Résultats

Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH et tuberculeux sont listées dans le tableau Les patients au départ présentaient une immunodéficience significative avec un faible nombre de lymphocytes T CD et des charges élevées de VIH Un groupe témoin historique utilisé pour la comparaison pharmacocinétique de l’éfavirenz incluait des patients infectés par le VIH. sans tuberculose Les sujets témoins avaient un âge moyen d’années, un âge moyen, un poids corporel moyen de kg, – kg, un nombre moyen moyen de lymphocytes T CD de cellules / mm de gamme, – cellules / mm et un log du VIH – Charge d’ARN des copies / ml gamme, – copies / ml Sanjeev Kaul, Bristol-Myers Squibb, communication personnelle

Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH et tuberculeux TB inscrite à l’étude d’interaction rifabutine-éfavirenzTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH et tuberculose TB inscrite à l’étude d’interaction rifabutine-éfavirenzInteraction de la rifabutine -désacétyle pharmacocinétique de la rifabutine et de l’isoniazide avec un traitement antirétroviral à base d’éfavirenz Les patients recevant de la rifabutine en mg et de l’éfavirenz présentaient une ASC de la rifabutine un peu plus élevée que les patients recevant la rifabutine seule en moyenne géométrique vs μg * h / mL; ratio des moyennes géométriques, [% CI, -] table Auparavant, il a été déterminé que l’AUC de la rifabutine était & lt; μg * h / mL en% de patients avec échec tuberculeux ou rechute avec mycobactéries acquises résistantes à la rifamycine, comparé à% de patients sans échec tuberculeux ou rechute P =, test exact de Fisher Dans la présente étude, avec une méthodologie similaire, la rifabutine AUC- était & lt; μg * h / mL en% des patients recevant un traitement antirétroviral à base de rifabutine mg et d’éfavirenz, comparé au% de patients recevant rifabutin mg sans éfavirenz au départ. La concentration maximale était significativement plus élevée chez les patients recevant l’éfavirenz que chez les patients mL vs μg / mL; ratio des moyennes géométriques, [% CI, -] Il est à noter que l’AUC- du métabolite de la désacétyl rifabutine était significativement plus faible chez les patients recevant l’éfavirenz que chez ceux qui ne recevaient pas d’éfavirenz au paramètres pharmacocinétiques de l’isoniazide ont été trouvés entre les résultats des études de base et de suivi

Tableau View largeTélécharger les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz, de la rifabutine, du métabolite desacétyle de la rifabutine et de l’isoniazide chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculoseTable View largeTélécharger les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz, de la rifabutine, du métabolite desacétyle et de l’isoniazide chez les patients infectés par le VIH.

Figure View largeTélécharger slideMean rifabutine A et -desacétyl rifabutine B concentrations plasmatiques en fonction du temps pour les patients atteints de tuberculose liée au VIH qui ont reçu une dose orale de rifabutine mg sans cercles de thérapie antirétrovirale et de rifabutine mg avec des carrés de thérapie antirétrovirale à base d’éfavirenz pour les patients chacun a subi des séances d’analyse pharmacocinétique Bars, valeurs moyennes% CIsFigure View largeTélécharger slideMean rifabutin A et -desacétyl rifabutine B concentrations plasmatiques en fonction du temps pour les patients atteints de tuberculose liée au VIH qui ont reçu une dose orale de rifabutine mg sans cercles de thérapie antirétrovirale et rifabutine mg avec des carrés de thérapie antirétrovirale à base d’éfavirenz pour les patients qui ont chacun subi des séances d’analyse pharmacocinétique Barres, valeurs moyennes% CIs Pharmacocinétique de l’éfavirenz chez les patients recevant un traitement intermittent à la rifabutine L’ASC à l’état d’équilibre de l’éfavirenz administré quotidiennement avec de la rifabutine mg deux fois par semaine ASC de l’éfavirenz chez les patients infectés par le VIH qui n’ont pas eu de tuberculose Bien que les comparaisons statistiques entre études n’aient pas été effectuées, la moyenne arithmétique ± ET de l’ASC de l’éfavirenz dans la présente étude de ± μmol * h / L dépasse légèrement l’ASC moyenne. Variations des marqueurs immunitaires chez les patients tuberculeux recevant un traitement antirétroviral La charge VIH a diminué les copies log / ml et le nombre médian de lymphocytes T CD est passé de à cellules / mm après une médiane de jours de thérapie antirétrovirale basée sur l’éfavirenz Tableau d’effets indésirables graves associés à la thérapie antirétrovirale à base de rifabutine et d’éfavirenz Des effets indésirables ou de grade sont survenus chez des patients pendant la période d’étude Un patient a été classé comme définitivement Chez ce patient, des symptômes cliniques de sevrage de la cocaïne et de l’héroïne sont survenus quelques jours après le début de l’éfavirenz, de la zidovudine et de la lamivudine. Le patient a été traité par un agoniste des opiacés et a continué à recevoir un traitement antirétroviral à base d’éfavirenz et de la rifabutine mg deux fois par semaine. Deux semaines après l’événement indésirable, des échantillons ont été prélevés pour l’analyse pharmacocinétique et La neutropénie asymptomatique [nombre absolu de neutrophiles, neutrophiles / mm] et les taux élevés d’enzymes pancréatiques ont été classés comme probablement associés à un traitement médicamenteux, bien que les concentrations de médicaments n’aient pas été élevées, par rapport aux concentrations chez d’autres patients

Discussion

Cette étude a eu d’excellentes réponses virologiques et immunologiques initiales à la thérapie antirétrovirale à base d’éfavirenz: la charge VIH a diminué de log copies / ml et le nombre médian de lymphocytes T CD a augmenté de% en cellules / mm après un jour médian de traitement antirétroviral combiné. Les concentrations d’éfavirenz obtenues chez les patients de cette étude étaient similaires à celles des sujets témoins infectés par le VIH et recevant quotidiennement de l’éfavirenz en l’absence de rifabutine. L’éfavirenz a été administré dans les deux études. Les concentrations d’éfavirenz obtenues dans cette étude étaient supérieures à ceux associés à la thérapie réussie dans les études précédentes Joshi et al ont rapporté qu’une dépression -h efavirenz concentration de & lt; μmol / L était associé à un échec antirétroviral% vs% Lopez-Cortes et al ont décrit des concentrations minimales d’éfavirenz de & lt; μM en% des patients recevant un traitement quotidien par la rifampicine et l’éfavirenz mg médiane éfavirenz, mg / kg et chez% des patients recevant un traitement quotidien par la rifampine et l’éfavirenz mg médiane éfavirenz, mg / kg Dans la présente étude, les patients recevaient un efavirenz médian dose de mg / kg, avec des concentrations minimales d’éfavirenz de & lt; Seule la patiente présentant une faible concentration minimale d’éfavirenz a reçu une dose de mg / kg d’éfavirenz et une bonne réponse de courte durée au traitement antirétroviral à base d’éfavirenz, avec une diminution de La charge d’ARN à partir de copies / ml et une augmentation du nombre de cellules CD à partir de cellules / ml Dans l’étude actuelle, les patients étaient autorisés à prendre de l’éfavirenz avec des aliments, l’apport calorique moyen était de kJ [g de graisse, avec% de calories Dans une étude précédente d’une dose unique de mg d’éfavirenz, un repas riche en graisses et en calories, les graisses kJ et g, avec un pourcentage de calories provenant des lipides, était associé à une augmentation moyenne de l’ASC-e de l’éfavirenz de% Le groupe de patients infectés par le VIH, qui ont servi de témoins historiques pour les concentrations d’éfavirenz dans cette étude, a également reçu de l’éfavirenz avec de la nourriture Sanjeev Kaul, Bristol-Myers Squibb, communication personnelle Leur À l’heure actuelle, l’entreprise recommande de prendre l’éfavirenz à jeun, car une concentration plus élevée d’éfavirenz dans les aliments «peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables» [, p] Dans la présente étude, la proportion de patients présentant un Cependant, le risque d’intolérance dû à des concentrations plus élevées d’éfavirenz doit être mis en balance avec le risque de faibles concentrations d’éfavirenz secondaire aux interactions médicamenteuses rifamycine. Cette étude pharmacocinétique a plusieurs effets importants sur l’éfavirenz. limitations Premièrement, la distribution de notre plan d’échantillonnage h n’était pas suffisante pour estimer avec précision certains paramètres pharmacocinétiques, comme la demi-vie de la rifabutine. Deuxièmement, la durée de la période de suivi après le dernier prélèvement pharmacocinétique était trop courte pour évaluer rigoureusement la durabilité. traitement antirétroviral à base d’éfavirenz. Cependant, la robustesse de Les résultats suggèrent que le format d’échantillonnage et le plan d’étude étaient suffisants pour détecter les tendances pharmacocinétiques pertinentes. Cette étude n’a pas été menée pendant la phase initiale du traitement antituberculeux, lorsque la pharmacocinétique du médicament peut différer ou que la toxicité du multirésistance une confusion résiduelle par des variables mesurées ou non mesurées est donc possible. Les données doivent donc être validées dans un groupe plus large. Une limite finale de l’étude est que les résultats sont limités aux États-Unis et en Europe, où la rifabutine est disponible; En résumé, l’augmentation de la dose de rifabutine de mg à mg était suffisante pour compenser l’interaction médicamenteuse avec l’éfavirenz chez la plupart des patients. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour caractériser la rifampicine dans de nombreux pays. La majorité des patients recevant la rifabutine en mg sans HAART et une minorité de patients ayant récemment commencé le traitement HAART avaient des concentrations de rifabutine associées à un échec du traitement antituberculeux ou à une rechute lorsque la rifabutine était administrée deux fois par semaine. Dans la présente étude, aucune interaction médicamenteuse avec l’isoniazide n’a été détectée. En outre, la dose quotidienne standard d’éfavirenz de mg a atteint des concentrations plasmatiques adéquates pendant l’intermittence. rifabutine L’association de l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en présence de rifabutine et d’isoniazide a démontré une puissante activité antirétrovirale.

Les membres du Consortium

Les investigateurs principaux des sites cliniques participants et les coordonnateurs d’étude; Marc Weiner, Melissa Engle et Victoria Rodriguez, du Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas à San Antonio / South Texas. Centre de santé de l’Université de la Colombie-Britannique Mark Fitzgerald, Eduardo Hernandez et Banafsheh Peyvandi; , Brenda Jones, Claudia Silva et Maria Brown du centre médical du comté de Los Angeles / Université de Californie du Sud; Richard Chaisson, l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins, Timothy Sterling, Kristina Moore et Judith Hackman;

Remerciements

Nous remercions les Docteurs Elsa Villarino, Rick O’Brien et Kenneth Castro pour leur soutien et leur leadership au sein des Centres de contrôle et de prévention des maladies; Mme Lorna Bozeman, pour l’assistance en matière de logistique d’étude; Dr Robert Horsburgh, Michael Iademarco et Sanjeev Kaul, pour l’examen du manuscrit; et Bayer Corporation, pour avoir fourni des trousses de test Versant HIV-RNA Assay [bDNA] pour les évaluations de la charge VIH. Centres d’appui financier pour le contrôle et la prévention des maladies, Service de santé publique américain, Bristol-Myers Squibb et Instituts nationaux de santé MO-RR. Centre Général de Recherche Clinique de San AntonioPréparation de Manuscript Pharmacia-Adria a permis aux enquêteurs d’accéder aux données sur la sécurité de la rifabutine Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits