Encéphalopathie aiguë associée à l’infection par le virus grippal A

Vingt et un patients âgés de – ans atteints d ‘encéphalopathie aiguë associée au virus grippal A ont été étudiés seulement dans un liquide céphalo – rachidien prélevé chez des patients, malgré l’ utilisation d ‘un test de réaction en chaîne de la polymérase hautement sensible. encéphalopathie au cours d’une maladie respiratoire Cinq de ces patients présentaient une hypoprothrombinémie et une augmentation des taux sériques de créatinine, indiquant un dysfonctionnement hépatique et / ou rénal. Quatorze patients ont présenté une encéphalopathie postinfluenza ⩽ plusieurs semaines après la disparition des symptômes respiratoires aigus. visible sur les images de résonance magnétique pondérée T du cerveau L’ADN adénoviral a été détecté dans des échantillons de LCR obtenus chez% des patients atteints d’encéphalopathie post-influenza. Ainsi, l’encéphalopathie grippale est fréquemment associée à des troubles métaboliques, alors que l’encéphalopathie post-influenza étiologies possibles

L’implication du SNC dans l’infection par le virus grippal est très rare, mais des manifestations graves, telles que convulsions, psychose, stupeur et coma, ont été décrites dans des cas individuels . Depuis près d’un siècle, un lien causal existe entre Infection neurologique et virus grippal Après la mise au point de tests de diagnostic en laboratoire, il est apparu que très peu de patients atteints d’encéphalopathie aiguë ou d’encéphalite associée à une maladie pseudogrippale étaient effectivement infectés par le virus grippal Par conséquent, la plupart des Les connaissances actuelles sur les troubles neurologiques associés à la grippe proviennent d’un petit nombre de cas bien documentés examinés dans Une épidémie d’encéphalopathie associée à la grippe au Japon a récemment été signalée , mais la présentation clinique de cette grande cohorte observé précédemment chez les patients atteints d’encéphalopathie associée à la grippe. Attempte de démontrer la présence Récemment, les taux de détection des virus grippaux dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien ont augmenté avec l’application de virus grippaux hautement sensibles. Cependant, il n’est pas clair si l’utilisation de tests PCR pour le diagnostic systématique du LCR peut augmenter la fréquence de la détection du virus de la grippe dans le LCR et comment les résultats de la PCR positive doivent être interprétés. À la lumière de la détection fréquente d’autres pathogènes viraux dans les échantillons de LCR obtenus de patients atteints d’encéphalopathie associée à la grippe Cette étude visait à mieux comprendre l’encéphalopathie aiguë associée à la grippe en évaluant les caractéristiques virologiques, cliniques, neurologiques et neuroradiographiques. une cohorte bien définie de patients

Matériaux et méthodes

Nous avons inclus seulement les patients ayant une maladie pseudo-grippale fébrile, définie par l’apparition soudaine de la température de la fièvre, & gt; ° C avec la toux , rhinorrhée ou mal de gorge pendant les périodes d’activité épidémique de l’infection grippale Les patients ayant une perte de conscience post-traumatique avec une convalescence rapide ou des convulsions fébriles sans perte de conscience prolongée ont été exclus de l’étude. Université de Vienne Autriche Les données recueillies comprenaient les caractéristiques démographiques, les signes cliniques et les symptômes, les antécédents de maladies chroniques et l’apparition et la durée des symptômes respiratoires et neurologiques. Les patients ont été classés en groupes d’encéphalopathie en fonction du moment de la maladie respiratoire aiguë. causé par l’influenza enza Virus et apparition de symptômes neurologiques aigus: encéphalopathie grippale, c.-à-d. encéphalopathie aiguë au cours de la maladie respiratoire aiguë et encéphalopathie postinfluenza, c.-à-d. encéphalopathie aiguë survenant quelques jours à quelques semaines après la disparition des symptômes respiratoires liés à la grippe. La TDM et l’IRM ont été obtenues et les valeurs chimiques sanguines sélectionnées au moment de l’admission à l’hôpital ont été déterminées. Déterminer si les signes cliniques d’encéphalopathie observés pouvaient être attribués à un trouble métabolique, les valeurs chimiques sanguines suivantes ont été évaluées: alcool sérique, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, bilirubine, temps de prothrombine, créatinine sérique, azote uréique sanguin, potassium sérique, sodium sérique et glucose sérique. Le rapport albumine sérique / albumine du LCR a été évalué l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, et un rapport de & gt; Des anticorps spécifiques du virus grippal A ont été détectés avec l’utilisation du test CF et du test d’inhibition de l’hémagglutination, comme décrit ailleurs L’isolement du virus a été réalisé avec le rein canin Madin-Darby. Les cellules American Type Culture Collection et les souches de grippe A isolées pendant la période d’étude ont été typées et sous-typées par immunofluorescence en utilisant les anticorps monoclonaux MAB HN et MAB HN Chemicon International, comme décrit ailleurs Notre ELISA interne a été utilisé comme décrit. Des anticorps spécifiques des entérovirus, des virus influenza B, du cytomégalovirus humain, de la rougeole, des oreillons et de la rubéole ont été détectés en utilisant le test CF et les anticorps spécifiques de l’antigène capsidique du virus Epstein-Barr ont été identifiés par immunofluorescence indirecte. La détection de l’infection TBEV par le virus de l’encéphalite à tiques a été sur la présence d’anticorps IgM spécifiques du virus dans les échantillons de sérum et de LCR Détection de séquences d’acides nucléiques spécifiques au virus Des échantillons de sang et de LCR envoyés au laboratoire pour dépister une cause virale de l’encéphalopathie ont été testés. Essai de RT-PCR spécifique au virus grippal A, comme décrit ailleurs Après addition de μL d’inhibiteur de la RNase Boehringer à une concentration finale de U / μL, l’ARN viral a été extrait de μL de l’échantillon avec un kit QIAamp Viral RNA Les amplicons PCR ont été visualisés par électrophorèse sur gel et coloration au bromure d’éthidium sur gel d’agarose% NuSieve FMC avec μg de bromure d’éthidium par millilitre dans le gel. des précautions ont été prises pour éviter la dégradation du génome viral dans l’échantillon clinique et des résultats faussement positifs Tous les échantillons ont été conservés à – ° C et ont été décongelés une seule fois pour l’ARN ex Chaque résultat PCR positif a été confirmé en testant une aliquote différente de l’échantillon original. Chaque expérience de PCR comprenait des contrôles positifs, plusieurs contrôles négatifs et des échantillons positifs pour le virus respiratoire virus respiratoire syncytial, entérovirus, rhinovirus, coronavirus, virus parainfluenza ou adénovirus. Interposé entre les échantillons testés Pour la détection d’autres acides nucléiques viraux dans l’échantillon CSF, les tests PCR suivants ont été utilisés: virus herpès simplex type HSV-PCR , virus herpès simplex type HSV-PCR , virus varicelle-zona VZV PCR , et adénovirus PCR Analyse statistique La comparaison des groupes a été réalisée en utilisant le test U de Mann-Whitney, pour les paramètres quantitatifs, et le test exact de Fisher, pour les paramètres catégoriels. Pour tous les tests statistiques, P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec l’utilisation du logiciel commercial SPSS, version SPSS.

Résultats

Population étudiée et caractéristiques cliniques Au total, les patients répondaient aux critères de sélection de l’encéphalopathie aiguë associée à une infection par le virus influenza A lors des épidémies de -, – et – Les diagnostics de décharge chez les patients étaient: encéphalopathie aiguë, encéphalite, méningite et le patient atteint de myélite transverse Le diagnostic virologique d’une infection par le virus grippal A a été établi pour ces patients par des tests sérologiques, c’est-à-dire une augmentation de ⩾ fois du titre de CF [patients] ou un titre CF de & gt; [patients], et, chez les patients, virus de la grippe A / HN a été récupéré à partir des sécrétions nasopharyngées par isolement du virus La spécificité de l’augmentation du titre CF pourrait être confirmée chez tous les patients par un titre d’anticorps d’inhibition de l’hémagglutination au virus influenza A de & gt; : Les résultats du dépistage sérologique d’autres infections virales, les infections par le virus B, les infections à cytomégalovirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, l’infection par le virus Epstein-Barr et l’infection TBEV sont négatifs pour tous ces patients. Résultats neuroradiographiques et résultats chez les patients atteints d’encéphalopathie associée à la grippe L’âge moyen ± écart-type des patients était de ± ans, et aucun des patients n’avait reçu de vaccin contre la grippe ou avait été traité avec des antiviraux efficaces contre les virus grippaux. chez les patients atteints d’encéphalopathie grippale, les troubles neurologiques ont débuté une médiane de quelques jours, – jours après l’apparition des symptômes liés à la grippe, et chez les patients atteints d’encéphalopathie postinfluenza, les troubles neurologiques ont débuté une médiane de quelques jours, – jours après le début de la grippe

iew largeTélécharger la lameCliniques cliniques et de laboratoire des patients atteints d’encéphalopathie associée à la grippeTable View largeTélécharger les caractéristiques cliniques et de laboratoire des patients atteints d’encéphalopathie associée à la grippeUn patient a contracté une infection par le virus de l’influenza A pendant la convalescence du HSV- encéphalite HSV- encéphalite ADN dans un échantillon de LCR au cinquième jour de la maladie neurologique Les premiers symptômes respiratoires liés à la grippe ont été observés quelques jours après le début de l’encéphalite Aucune détérioration des symptômes neurologiques résiduels n’a été observée au cours de l’influenzaPatients avec encéphalopathie grippale améliorée rapidement après l’admission à l’hôpital Ils ont été hospitalisés pendant une période de temps significativement plus courte, jours et jours; P =, déterminé par le test U de Mann-Whitney et moins fréquemment des séquelles neurologiques des patients par rapport aux patients; P =, déterminé par le test exact de Fisher par rapport aux patients ayant eu une encéphalopathie post-influenza. Résultats cliniques Les échantillons de LCR disponibles pour l’étude virologique ont été obtenus pendant la période symptomatique de l’encéphalopathie dans un intervalle médian de jours interquartiles, – jours après le début de la maladie neurologique. L’ARN n’a pu être détecté que dans des échantillons de LCR. Cet échantillon a été prélevé chez des patients présentant des antécédents d’encéphalite à HSV quelques jours après l’apparition de la maladie respiratoire et quelques jours après l’apparition de l’encéphalite HSV. le CSF, tous les échantillons de CSF disponibles ont également été testés avec des tests PCR spécifiques au virus pour la présence de HSV-, HSV-, VZV et, en raison de leur potentiel neuropathogène potentiel, des adénovirus ADN adénovirus a été détecté dans des échantillons, et VZV L’ADN a été détecté dans des échantillons; Pour déterminer si la détection du génome viral dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien était associée à une virémie concomitante, des échantillons de sérum ont été obtenus en même temps que les échantillons de virus de la grippe A ou du LCR adénovirus-positif. Le virus Influenza A a également été détecté dans l’échantillon de sérum prélevé sur le patient infecté par le virus de l’influenza A du LCR. Trois échantillons de sérum étaient disponibles chez les patients dont les échantillons de LCR étaient positifs pour l’adénovirus. On a également trouvé que l’ADN de l’adénovirus était positif. Le taux d’albumine pouvait être évalué chez ces patients virémiques, y compris le patient infecté par le virus grippal A et un patient adénovirus positif; évaluation de la possibilité de diffusion passive du génome viral de la périphérie vers le LCR Un taux accru d’albumine a été détecté chez les deux patients, indiquant une association possible entre la virémie et le génome viral présent dans le LCR suite à une augmentation de la perméabilité Pour évaluer si un adénovirus peut également être détecté dans le LCR de patients atteints d’encéphalopathie aiguë associée à un virus due à d’autres pathogènes, des échantillons de LCR obtenus chez des patients témoins ont été testés par PCR spécifique aux adénovirus. Aucun de ces échantillons n’a été testé positif pour l’adénovirus. En comparant les caractéristiques cliniques des patients adénoviraux positifs et négatifs, il est apparu que les patients positifs aux adénovirus convulsions significativement plus fréquemment des patients vs pa les tients; P =, déterminé par le texte exact de Fisher; Aucune autre différence significative entre ces groupes de patients n’a pu être identifiée lorsque d’autres paramètres cliniques, de laboratoire et neuroradiographiques ont été évaluésAutres résultats de laboratoire Les paramètres sanguins déterminés au moment de l’admission à l’hôpital ont été évalués Tableau comparant les patients ayant une encéphalopathie influenza postinfluenza Encéphalopathie par rapport à des paramètres sanguins anormaux Une proportion significative de patients atteints d’encéphalopathie grippale présentaient des taux anormaux de prothrombine,% -%, des niveaux de créatinine, – mg / dL, et des niveaux d’azote uréique sanguin, – mg / dL au moment de l’hospitalisation L’aspartate aminotransférase, l’alanine aminotransférase et la bilirubine étaient élevées chez seulement un patient présentant une encéphalopathie grippale, un temps de prothrombine anormal et une créatininémie anormale, ce qui indique que la majorité de ces patients présentaient une insuffisance hépatique et rénale au moment de la maladie neurologique. niveau de p Patients, patients et patients, respectivement. Une preuve d’hypoglycémie ou de taux anormaux de potassium et / ou de sodium comme une autre cause possible de l’encéphalopathie aiguë n’a pas été trouvée chez les patients étudiés des patients et des patients, respectivement

Tableau View largeTélécharger la diapositive Comparaison de l’occurrence des facteurs de risque étudiés par le questionnaire d’évaluation des risques administré aux étudiants avec ou sans tuberculose latente tuberculose test tuberculinique [TCT] induration, ⩾ mmTable Voir grandDétailler la diapositiveComparaison des facteurs de risque recensés par le questionnaire d’évaluation des risques donné skin mmMRI Des études d’imagerie neuroradiographique ont été réalisées chez des patients atteints d’encéphalopathie grippale ou post-influenza. Aucune lésion cérébrale aiguë n’a été retrouvée chez aucun des patients atteints d’encéphalopathie grippale, mais chez des patients atteints de tuberculose latente. elle a été trouvée chez% des patients avec une encéphalopathie postinfectieuse Quatre de ces patients ont reçu un traitement avec des corticostéroïdes et leurs conditions ont été significativement améliorées. Chez les patients, une seule grande zone d’intensité de signal accrue dans les régions temporales et pariétales du Dans les autres patients, l’IRM a révélé de multiples foyers de lésions d’intensité de signal élevé sur des images pondérées en T, qui ont été distribuées asymétriquement dans tout le cerveau, y compris des zones variables pariétales, occipitales ou temporales. En outre, chez un patient âgé de plus de 13 ans présentant une myélite transverse post-influenza, une seule lésion d’intensité élevée sur les IRM pondérées en T a été observée dans la région de la région postopneumale. Le cône médullaire Parmi les patients adénovirus-positifs avec encéphalopathie aiguë post-influenza, seulement eu des preuves de lésions aiguës de la table du cerveau et de la figure

Figure Vue largeTélécharger les lamesA et B, simple, large, tumeur des flèches cérébrales associées à l’œdème cérébral chez un patient âgé de -yearning avec encéphalopathie post-influenza noté sur l’IRM pondérée en T L’ADN adénoviral a été détecté dans un échantillon de LCR obtenu à partir de cette journée plus tôt C et D, IRM pour ce patient des mois plus tard qui révèlent la régression de cette seule flèche de la lésion, mais aussi une flèche de flèche supplémentaireFigure Voir grandTélécharger les diapositivesA et B, unique, grande, tumorale des flèches cérébrales associées à l’œdème cérébral dans un an- Adenovirus ADN a été détecté dans un échantillon de CSF obtenu à partir de ce patient jour précédent C et D, IRM pour ce patient des mois plus tard qui révèlent la régression de cette seule flèche de la lésion, mais aussi une tête de flèche de la lésion supplémentaire

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveComparaison de paramètres de laboratoire sélectionnés pour les patients atteints d’encéphalopathie grippale ou postinfluenzaFigure View largeTélécharger une diapositiveComparaison de paramètres de laboratoire sélectionnés pour les patients atteints d’influenza ou d’encéphalopathie post-influenza

Discussion

Des patients ayant eu une encéphalopathie ou une encéphalite associée au virus par le passé [,,] On ne peut totalement exclure que, dans les cas actuels, la ponction lombaire a été réalisée trop tard pour la détection du virus grippal A dans le LCR. , parce que tous les échantillons de LCR ont été obtenus au cours de l’encéphalopathie, et% des échantillons ont été obtenus ⩽ jours après l’apparition des symptômes neurologiques. En outre, la signification clinique de la présence du génome du virus influenza dans le LCR est discutable. de la barrière hémato-encéphalique chez le seul patient positif au virus de la grippe, indiquant une diffusion passive du génome viral de la périphérie dans le LCR Bien que l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique n’ait pas été évaluée dans des études antérieures que l’invasion directe par le virus de la grippe A et l’inflammation ne sont pas susceptibles d’être la cause de l’encéphalopathie De plus, les anomalies histologiques du cerveau sont souvent absents chez les patients qui meurent de signes cliniques d’encéphalopathie associée à la grippe , et malgré l’apparition d’un œdème cérébral massif, aucun antigène grippal n’a été détecté dans le cerveau des patients atteints d’encéphalopathie associée à la grippe. que l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique pourrait être un facteur important de détectabilité de l’ARN du virus grippal A dans les échantillons du LCR. L’ADN adénoviral pourrait être détecté dans% des échantillons de LCR obtenus chez des patients atteints d’encéphalopathie postinfluenza. Nous avons constaté que la détection d’adénovirus dans des échantillons de liquide céphalo-rachidien provenant de patients atteints d’encéphalite est inhabituelle Il est à noter que l’ADN des adénovirus a été détecté plus fréquemment chez ces patients. que dans les échantillons témoins, mais il n’est pas clair si la présence d’adénovirus dans le LCR chez ces patients Atte adenovirus infection du cerveau ou est entièrement sans rapport avec les symptômes des patients En outre, le rôle des autres agents pathogènes dans l’étiologie de l’encéphalopathie post-influenza reste à éluciderOne-tiers des patients avaient une encéphalopathie aiguë associée à la grippe au cours de l’aiguë Des observations supplémentaires indiquent une cause métabolique des encéphalopathies grippales observées: les désordres neurologiques les plus marquants étaient la désorientation et l’altération de la conscience; la durée de l’hospitalisation était courte chez ces patients, comparativement aux patients ayant une encéphalopathie post-influenza; et les patients n’ont pas eu de séquelles neurologiques. Ces résultats concordent avec les études antérieures sur l’encéphalopathie associée à la grippe qui ont révélé des anomalies de la fonction hépatique [,,,] Ainsi, les encéphalopathies métaboliques sont plus fréquentes chez les patients infectés par le virus. En conséquence, la vaccination annuelle contre la grippe et la détection précoce de l’infection par le virus de la grippe par des tests rapides et sensibles semblent d’autant plus importantes, en particulier dans patients présentant une hépatopathie chronique préexistante À l’instar des patients atteints d’encéphalopathie grippale,% des patients atteints d’encéphalopathie postinfluenza présentaient des lésions cérébrales ou spinales détectables par IRM Trois types différents de lésions du SNC ont été identifiés: multiples petites lésions disséminées semblables à celles observées en encéphalo postinfectieux myélite; des lésions uniques, grandes et tumorales du cerveau; une seule lésion localisée au cône médullaire IRM a révélé que toutes ces lésions avaient un caractère démyélinisant et que les conditions des patients s’amélioraient peu après l’instauration d’une corticothérapie. Néanmoins, les signes de démyélinisation ne sont que suggestifs car aucune biopsie cérébrale n’a été réalisée et la démyélinisation postinfectieuse Dans le SNC, on ne pense généralement pas à de grandes lésions comme celles des patients que nous décrivons. Il a été suggéré précédemment que de grandes lésions démyélinisantes tumorales du cerveau représentent une entité intermédiaire entre la sclérose en plaques classique et l’encéphalomyélite postinfectieuse , En conclusion, l’encéphalopathie grippale était fréquemment associée à des perturbations métaboliques, alors que l’encéphalopathie postinfluenza semblait être une entité clinique moins distincte Valeurs divergentes du LCR, présence de virus autres que le virus de la grippe dans le LCR et diverses IRM les résultats suggèrent que le diagnostic clinique de l’encéphalopathie postinfluenza, établi par la synchronisation étroite entre les maladies aiguës des voies respiratoires et l’apparition de symptômes neurologiques aigus, présente un certain nombre d’étiologies possibles

Remerciements

Nous remercions Thomas Urbanek, Carolin Günther, Claudia Kellner, Edith Mlynar et Karin Kraus, pour leur excellente assistance technique, et les nombreux médecins des hôpitaux autrichiens suivants, pour leur excellente coopération et pour la fourniture de données cliniques: Département de pédiatrie, Hôpital Barmherzigen Brüder, Eisenstadt; Unité de soins intensifs, Hôpital Hanusch, Vienne; Département de pédiatrie, Hôpital Oberwart, Oberwart; Département de médecine interne, Wilhelminenspital, Vienne; Département de neurologie, Hôpital Klagenfurt, Klagenfurt; Département de pédiatrie, hôpital Amstetten, Amstetten; Département de médecine interne, Kaiserin Elisabethspital, Vienne; Département de pédiatrie, Donauspital-Sozialmedizinischen Zentrum Ost, Vienne; Hôpital neurologique Rosenhügel, Vienne; Département de médecine interne; Hôpital pour enfants Linz, Linz; Département de médecine interne; Sozialmedizinisches Zentrum Otto Wagner-Spital, Vienne; Département de médecine interne et Département de neurologie, Hôpital Lainz, Vienne; Hôpital Göttlicher Heiland, Vienne; Département de pédiatrie, Hôpital St Pölten, St Pölten; Département de neurologie, Hôpital Villach, Villach; Département de neurologie, Hôpital Rudolfstiftung, Vienne