Décès d’enfants lors d’une éclosion de la maladie des mains, des pieds et de la bouche à Sarawak, en Malaisie: caractéristiques cliniques et pathologiques de la maladie

D’avril à juin, les enfants auparavant en bonne santé ont vieilli & lt; ans médiane, années à Sarawak, Malaisie, mort d’une insuffisance cardiorespiratoire rapidement progressive au cours d’une épidémie de maladie des mains, pieds et bouche causée principalement par entérovirus EV Les enfants hospitalisés après une courte durée médiane de la maladie. La maladie a rapidement progressé pour inclure les crises%, la faiblesse des membres flasques%, ou les symptômes cardiopulmonaires des enfants, a eu des radiographies pulmonaires montrant un œdème pulmonaire, et avait des échocardiogrammes montrant un dysfonctionnement ventriculaire gauche, entraînant une cardiopulmonie Les tissus cardiaques des patients présentaient un myocarde normal, mais les tissus du système nerveux central des patients présentaient des modifications inflammatoires. Des spécimens de la tige du cerveau étaient disponibles, et les deux échantillons présentaient une dégénérescence neuronale, une inflammation et une nécrose importantes, suggérant que une infection du système nerveux central était responsable En effet, la dysfonction cardiopulmonaire étant d’origine neurogène EV et possiblement un adénovirus, d’autres entérovirus ou des cofacteurs inconnus sont vraisemblablement responsables de cette maladie rapidement mortelle.

D’avril à juin, un total d’enfants auparavant en bonne santé ont été amenés dans divers hôpitaux de Sarawak, en Malaisie; Ils sont décédés d’une insuffisance cardiaque progressive rapide et d’un œdème pulmonaire réfractaire au traitement de soutien. Plusieurs patients avaient des signes échocardiographiques de dysfonction ventriculaire gauche et des caractéristiques radiologiques compatibles avec un œdème pulmonaire. Les enfants présentaient une maladie fébrile prodromique qui incluait parfois des éruptions cutanées. HFMD La majorité avait également des manifestations neurologiques, mais ces symptômes ont été éclipsés par les problèmes cardiaques et pulmonaires importants. Parallèlement, il y a eu une éclosion communautaire généralisée de HFMD causée principalement par des entérovirus. EV Cette épidémie a débuté début avril et, de juin à août, un total de cas ont été signalés au Département de la santé de Sarawak, des enfants ont été hospitalisés pour observation et des patients ont eu une méningite aseptique ou une paralysie flasque aiguë. EV ont été signalés par Bien que certaines d’entre elles aient été associées à des complications neurologiques , un groupe de décès de patients avec cette présentation clinique de HFMD est survenu seulement dans le contexte d’une autre épidémie de HFMD à Taiwan en avril-juin Dans ce rapport, nous décrivons les manifestations cliniques et pathologiques de la maladie inhabituelle, rapidement mortelle chez les patients de Sarawak

Méthodes

Examen des dossiers médicaux Dès la reconnaissance de l’épidémie, les médecins du Sarawak ont ​​été priés de signaler au Département de la santé tous les enfants présentant des antécédents de fièvre, qui souffraient ou non d’ulcères buccaux et dont Tous les patients qui répondaient aux critères ci-dessus et qui n’avaient pas de cause de décès identifiable, par exemple une septicémie bactérienne ou une encéphalite japonaise, ont été inclus dans l’étude. Deux auteurs ont extrait des informations démographiques, cliniques et résultats de laboratoire et de radiographie des dossiers médicaux, en utilisant un formulaire standard de collecte de données Plus tard, un troisième examinateur indépendant a vérifié l’exactitude de l’information abstraite Études pathologiques Des examens post mortem ont été effectués sur les patients décédés dans les hôpitaux du Sarawak et les lames histopathologiques ont été examinés par les laboratoires des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Atlanta, GA; L’hôpital général de Sarawak à Kuching, en Malaisie; Des biopsies cardiaques percutanées ont été réalisées sur d’autres patients, dont des spécimens de biopsie du cerveau, du foie et du poumon. Des échantillons de tissus ont été examinés pour EV, flavivirus, adénovirus, hantavirus, tique du Colorado. virus de la fièvre, fièvre pourprée et groupe typhus rickettsii, et leptospires, par hybridation in situ et méthodes immunohistochimiques. Les dosages immunohistochimiques ont été réalisés en utilisant une méthode streptavidine-biotine marquée comme décrit ailleurs L’anticorps primaire utilisé était un anti-VE anticorps monoclonaux de souris Études microbiologiques Divers spécimens ont été obtenus à partir de LCR, de sérums, de prélèvements de gorge, de prélèvements rectaux, de selles et de vésicules de patients et ont été cultivés pour des virus sur des lignées cellulaires qui pourraient favoriser la croissance de nombreux entérovirus, flavivirus et réovirus Les lignées cellulaires utilisées comprennent les cellules rhabdo-myo-sarcome, l’adénocarcinome pulmonaire humain A cel ls, Cellules Vero de rein de singe vert africain, cellules fibroblastes de poumon humain et cellules C de Aedes albopictus Les agents provoquant un effet cytopathogène dans les cultures ont été caractérisés par détection antigénique spécifique à un agent, neutralisation virale ou PCR. Un échantillon de spécimens de sérum disponibles a été testé pour les anticorps contre les entérovirus, les flavivirus, le virus de la dengue, le virus de l’encéphalite japonaise, le virus de l’herpès simplex et le cytomégalovirus, le virus ourlien, les adénovirus, Mycoplasma pneumoniae, le typhus exfoliant, le typhus murin, le typhus et la leptospira. après l’hospitalisation, un seul échantillon de sérum était généralement disponible pour analyse. Les laboratoires de référence comprenaient ceux de l’Institut de recherche médicale et de l’Université de Malaisie à Kuala Lumpur, Malaisie; l’Université de Malaisie Sarawak à Sarawak, Malaisie; et le CDC à Atlanta, GA

Résultats

Caractéristiques démographiques Vingt-neuf patients répondaient à la définition de cas L’âge médian des patients était de: âge moyen, années; gamme, – années; % étaient des garçons Seize patients étaient d’origine chinoise,% étaient Iban,% étaient Malais, et% étaient chacun Melanau et Bidayuh Onze patients résidaient à Sibu,% à Sarikei,% à Kuching,% à Miri et% À Bintulu et à Sri Aman Le rapport de cas suivant illustre l’évolution clinique typique et les résultats du cas. Patient: Un garçon de sept mois déjà en bonne santé s’est présenté à l’hôpital avec des antécédents de fièvre, de toux et de faiblesse du membre supérieur gauche. À l’admission, il avait une température de ° C, une fréquence cardiaque de battements / min, une fréquence respiratoire de respirations / min et une pression artérielle de / mm Hg Il était somnolent, avec des preuves de temps de recharge capillaire hypoperfusion périphérique, La radiographie thoracique a révélé des infiltrats interstitiels et alvéolaires diffus, compatibles avec un œdème pulmonaire. Un échocardiogramme a montré un ventricule gauche dilaté avec une fraction d’éjection. de% Le WBC était, cellules / mL, avec% neutrophiles,% lymphocytes et% monocytes; le taux de hema-tocrit était de%, et le nombre de plaquettes était, cellules / mL. Les autres valeurs étaient les suivantes: sodium sérique, mmol / L; potassium sérique, mmol / L; chlorure de sérum, mmol / L; taux d’urée sanguine, mg / dL mmol / L; bilirubine sérique, mg / dL μmol / L; sérum albumine, g / dL; la phosphatase alcaline sérique, U / L; sérum alanine aminotransférase, U / L; aspartate aminotransférase sérique, U / L; lactate déshydrogénase sérique, U / L; et niveau de créatine kinase sérique, U / L, avec une fraction MB de U / L%. Le patient a été intubé à l’admission; Des sécrétions roses et mousseuses ont été notées à partir du tube endotrachéal Malgré une thérapie avec des diurétiques, des agents inotropes et des immunoglobulines intraveineuses, le patient a présenté une hypotension progressive entraînant la mort h après l’admission. Présentation clinique Parmi les patients, la durée médiane – jours Les symptômes les plus courants au moment de l’hospitalisation étaient la fièvre, les ulcères buccaux, les éruptions papuleuses ou vésiculaires, les vomissements et la toux. Quatre-vingt-trois pour cent des patients présentaient des éruptions des extrémités ou des ulcères buccaux. peu fréquents et auraient pu être facilement oubliés s’ils ne sont pas spécifiquement recherchés Des manifestations neurologiques ont été notées chez les patients en%; Parmi ceux-ci, il y avait des convulsions et une faiblesse flasque de ≥ membre. Aucun des patients n’a rapporté de maladie sous-jacente aiguë ou chronique à l’admission reflux. Tous les patients avaient reçu des vaccins adaptés à leur âge.

Tableau View largeTélécharger les diapositives Symptômes des cas patients au moment de l’hospitalisationTable Agrandir la photoTélécharger les diapositivesSymptômes des cas patients au moment de l’hospitalisationToutes les patientes ont rapporté des antécédents de fièvre avant hospitalisation et% d’entre elles avaient une température ≥ ° C au moment de l’hospitalisation. Les autres observations communes lors de la présentation étaient: cyanose, mauvaise perfusion périphérique, crépitations pulmonaires, tachycardie et tachypnée. Aucun patient n’avait d’hémorragie conjonctivale, de lymphadénopathie significative ou d’œdème périphérique.

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRésultats physiques au moment de l’admission dans les hôpitaux, pour les cas patientsTable View largeTélécharger la diapositiveRésultats physiques au moment de l’admission dans les hôpitaux, pour les patients Les radiographies thoraciques ont montré une opacification périhilaire compatible avec un œdème pulmonaire chez% des patients Les données cardiaques ont montré un ventricule gauche globulaire peu contractile dans tous les cas qui ont été testés. Les résultats du laboratoire comprenaient un nombre élevé de leucocytes neutrophiles, une numération plaquettaire élevée et une coagulation anormale. profils sanguins avec des taux élevés de thromboplastine et de prothrombine Onze patients avaient une numération plaquettaire & gt ;, cellules / mL Les hémocultures étaient stériles chez tous les patients testés. Aucune anomalie cohérente dans les niveaux d’électrolytes ou indicateurs de dysfonction rénale ou hépatique n’a été notée. patients Creat les niveaux d’inine kinase n’étaient pas significativement augmentés chez la majorité des patients testés; Des taux élevés ont été notés chez certains patients après une réanimation cardio-pulmonaire ou des crises. Des échantillons de LCR ont été prélevés chez des patients; de ces échantillons, a montré pléocytose & gt; cellules / mL avec une prédominance lymphocytaire, alors qu’il était normal Il n’y avait pas d’anomalies graves dans les niveaux de glucose et de protéines du LCR Les cultures bactériennes de LCR étaient négatives chez les patients qui ont été testés

Tableau View largeDownload slideRésultats des études de laboratoire pendant l’hospitalisation pour les patients CasTable View largeDownload slideRésultat des études de laboratoire pendant l’hospitalisation pour les patients du casClinical course Seize patients avaient une tachycardie sinusale à l’admission; D’autres patients ont développé une tachycardie sinusale pendant l’hospitalisation. Vingt-huit patients ont eu besoin d’une ventilation assistée en raison d’une détresse respiratoire sévère. Des sécrétions rosées et mousseuses de la sonde endotrachéale ont été notées à l’intubation chez les patients% Tous les patients ont reçu une ventilation mécanique sans difficulté La pression respiratoire médiane maximale était de mm Hg, – mm Hg, la fréquence respiratoire médiane était de respiration / min, – respirations / min et la fraction médiane de l’oxygène inspiré était de%,% -% Quatorze patients% avaient de petits volumes de sang frais ou de matières moulues dans le vomissement ou les aspirations nasogastriques; Huit patients ont rapporté des crises avant l’hospitalisation, alors que d’autres ont développé des crises pour la première fois après l’admission. Malgré une thérapie de soutien, l’arrêt cardiaque est survenu dans un délai médian de h, – après l’hospitalisation, habituellement après une période. de la bradycardie réfractaire et de l’hypotension Études palathologiques Les contraintes culturelles ont empêché des études approfondies d’autopsie; le consentement pour l’examen post-mortem a donc été obtenu pour les cas seuls les tissus du SNC des patients autopsiés présentaient une congestion, un œdème et une infiltration lymphocytaire périvasculaire et méningée. Le tissu du tronc cérébral, disponible pour les patients, présentait une dégénérescence neuronale étendue et une nécrose associée à une réaction inflammatoire. ressemblant à des microabcès Figure A, B La coloration immunohistochimique avec un anticorps monoclonal anti-EV a montré une coloration focale des neurones et des cellules inflammatoires mononucléaires chez des patients dont le tissu du SNC a été obtenu Figure Les dosages immunohistochimiques pour d’autres pathogènes dans le tissu du SNC ont été Aucun antigène viral EV ou d’autres virus ont été observés dans tous les autres tissus examinés. Les poumons présentaient une congestion et un œdème, avec lésions alvéolaires diffuses et infiltrats inflammatoires légers à modérés. L’examen de tous les tissus cardiaques montrait un myocarde normal sans signe de inflammation ou nécrose des myocytes ou dégène Les autres viscères, y compris le foie, les reins et les surrénales, étaient normaux

Figure Vue largeTélécharger Diapositive, Microphotographie de faible puissance montrant un foyer d’infiltrats inflammatoires parenchymateux intenses et de dégénérescence et de nécrose neuronales Bas, Grossissement de puissance supérieure montrant un infiltrat inflammatoire mixte et une neuronophagie Hématoxyline et éosine Grossissement original, × haut et × basFigure Voir grandTélécharger slideTop, Low Photomicrographie de puissance montrant un foyer d’infiltrats inflammatoires parenchymateux intenses et de dégénérescence et de nécrose neuronales Bas, grossissement de puissance plus élevée montrant un infiltrat inflammatoire mixte et une neuronophagie Hématoxyline et éosine Grossissement original, × haut et × bas

Figure View largeTélécharger la diapositive Antigènes viraux antéroviraux, observés sur un seul neurone Noter l’immunocoloration d’un processus neuronal, dendritique ou axonale, ainsi que l’immunocoloration dans une zone de cellules inflammatoires Naphthol / substrat rouge rapide avec contre-coloration à l’hématoxyline Grossissement original, × View largeTélécharger les diapositivesAntigènes viraux d’enterovirus, observés dans un seul neurone Noter l’immunocoloration d’un processus neuronal, dendrite ou axone, ainsi que l’immunocoloration dans une zone de cellules inflammatoires Naphthol / substrat rouge rapide avec contre-coloration à l’hématoxyline Grossissement, × Études microbiologiques EV a été isolé dans des échantillons provenant d’un total de patients. Deux patients avaient EV isolé à partir d’un prélèvement rectal seulement; , à partir d’un prélèvement de gorge seulement; du sérum et de la gorge et des écouvillons rectaux; provenant du tissu pancréatique et pulmonaire; Ces patients, qui avaient des isolats tissulaires d’EV, et des patients supplémentaires étaient positifs, par immunohistochimie, pour EV dans les échantillons du SNC. Un autre patient avait un échovirus isolé d’un échantillon de sérum, et, comme décrit ailleurs , Plusieurs patients ont eu un adénovirus détecté à partir de différents spécimens. Ces virus ont également été détectés chez des patients avec HFMD non mortel Les données virologiques étaient insuffisantes pour tirer des conclusions définitives sur la cause de la maladie chez les patients décédés

Discussion

L’apparition et la progression rapides de l’insuffisance cardiaque et pulmonaire chez des enfants auparavant en bonne santé ressortent comme une caractéristique unique et déroutante de cette maladie. Un groupe important de décès résultant d’une maladie similaire n’a été décrit que dans un autre cas, au cours d’une épidémie étendue de HFMD. Les manifestations de tachycardie, de choc réfractaire à la thérapie fluide et inotrope, d’œdème pulmonaire et de preuve échocardiographique de dilatation ventriculaire et d’hypocontractilité démontrent clairement un dysfonctionnement cardiaque important, qui, chez les jeunes enfants, suggère habituellement une myocardite [ L’absence d’inflammation dans les tissus cardiaques des patients nous a cependant conduits à rechercher d’autres mécanismes pathogènes pour les mani festations cardiaques et pulmonaires. Les résultats histopathologiques de l’encéphalite sévère du tronc cérébral nous ont amenés à considérer la pathologie du SNC comme une Bien que la plupart des patients aient présenté des signes de maladie du SNC, par exemple LCR, crises épileptiques, léthargie et paralysie, ces résultats n’étaient pas suffisamment graves pour suggérer que l’atteinte du SNC entraînait une progression rapide des maladies cardiopulmonaires entraînant la mort. Les résultats neurologiques supplémentaires peuvent avoir été masqués ou attribués au choc réfractaire et à l’œdème pulmonaire Certaines lésions cardiopulmonaires peuvent être attribuées à l’encéphalite. Certaines régions du tronc cérébral peuvent provoquer un œdème pulmonaire neurogène. Plusieurs mécanismes, notamment une augmentation de la pression vasculaire pulmonaire causée par une stimulation sympathique et des taux élevés de catécholamines, ainsi qu’une augmentation de l’endothélium pulmonaire. perméabilité, ont été proposées pour expliquer la pathogenèse de l’œdème pulmonaire neurogène On pense que certains de ces changements physiologiques pourraient expliquer, en partie, les manifestations cardiovasculaires oedème pulmonaire neurogène fulminant contribuait à la maladie chez les patients de Malaisie péninsulaire et Taiwan qui ha da présentation clinique similaire de HFMD et mort [-, -] En outre, l’oedème pulmonaire a été décrit dans les cas de poliomyélite avec des dommages étendus au noyau dorsal du vague et les centres vasomoteurs du tronc cérébral En outre, un cluster de la mort rapide des enfants avec une pathologie du tronc cérébral presque identique à celle observée chez les patients du Sarawak en Bulgarie en La présentation et l’évolution clinique de cette maladie mortelle unique pourrait s’expliquer par l’apparition et la progression rapides de Des caractéristiques telles que les profils de coagulation sanguine anormaux et les saignements gastro-intestinaux observés chez certains patients suggèrent cependant que d’autres facteurs, comme la septicémie virale, pourraient avoir contribué au processus pathologique. L’étiologie de cette présentation clinique unique est encore à l’étude. patients, la maladie prodromique était indiscernable de celle observée dans les cas non compliqués de HFMD En fait, aucune caractéristique clinique permettant de prédire de manière fiable quels patients étaient susceptibles de développer une maladie grave entraînant la mort n’a été identifiée. Les liens les plus forts avec EV étaient l’isolement du virus de plusieurs patients décédés et la détection de ses antigènes dans les neurones. Cependant, d’autres preuves sont nécessaires pour définir le lien entre l’infection à VE et la maladie mortelle. Le fait que seules les flambées de décès, c’est-à-dire cette flambée et celle de Taïwan avec cette image clinique. ont été signalés, malgré la survenue de nombreuses épidémies de MMPH et de MVE dans le monde, soulève la possibilité que d’autres facteurs tels que toxines, médicaments, expositions environnementales ou autres agents infectieux contribuent au processus pathologique. Par exemple, un adénovirus fastidieux a également été isolé. de plusieurs patients décédés On a rapporté que les adénovirus provoquent une cardiomyopathie qui n’est pas associée Changements inflammatoires dans le muscle cardiaque Des études sont actuellement menées pour évaluer le rôle étiologique, le cas échéant, de ces agents et d’autres facteurs dans la pathogenèse de cette maladie unique. Ces études devraient fournir des indices sur la prévention et le traitement de cette maladie dévastatrice.

Membres du groupe d’étude

Hôpital Jai Mohan Ipoh, Perak; Mohd Taha Arif, A Kiyu, S K Yao, et Kamaliah Mohd Noh, Département de la santé de Sarawak; T H Tan, Bureau de santé divisionnaire de Sibu; D Jamil et E Pang, Hôpital général de Sarawak; M Sinniah, Institut de recherche médicale, Kuala Lumpur; S K Lam, Faculté de médecine, Université de Malaisie, Kuala Lumpur; et Betty Brown, M. Steven Oberste, Mme Jeannette Guarner, Mme Shieh Wun-Ju, Mme Patricia W Greer et Mme Rita F Helfand, CDC Atlanta, GA

Remerciements

Nous remercions tous les cliniciens, équipes paramédicales, agents de santé et administrateurs du Sarawak, pédiatres de l’hôpital universitaire Emory et du Boston Children’s Hospital, ainsi que le personnel de l’Organisation mondiale de la santé et de l’Institut national de la santé du Japon. sans leurs efforts, ce rapport n’aurait pas pu être préparé. Nous remercions en particulier l’assistance de J Cardosa, SC Wong, K Shekar, W Mahmud, A Mahmood, JL Kok, HP Ng, Go Ong, SP Liew, KT Ting, PT Tan, K Raja, S Kassim, H Imam, N Othman, M Alwi, H Samion, GL Dan, A Singh, LM Looi, S Sivalingam, M Wong, I Marzuki, G Kajan, JH Chong, CK Chia, et KB Lau Nous remercions John O ‘Connor pour l’assistance éditoriale dans la préparation de ce manuscrit