Cytomégalovirus résistant au ganciclovir chez les receveurs de transplantation d’organes

GanR cytomegalovirus CMV est un problème clinique émergent chez les receveurs de greffe d’organes, particulièrement les receveurs de rein et de pancréas et de transplantations pulmonaires GanR CMV, une complication post-transplantation tardive, est observée principalement chez les receveurs séropositifs d’organes de donneurs séropositifs, en particulier chez les receveurs Étant donné les limites des méthodes de diagnostic actuelles, si GanR CMV est cliniquement suspecté, un traitement empirique par foscarnet administré par voie intraveineuse doit être utilisé conjointement avec des réductions du traitement immunosuppresseur et éventuellement de la globuline hyperimmune CMV. , des agents antiviraux moins toxiques avec différents mécanismes d’action sont nécessaires d’urgence pour réduire la morbidité associée à cette complication chez les receveurs de greffe d’organe

Le cytomégalovirus CMV demeure un pathogène important chez les greffés d’organes, et le ganciclovir a été l’agent antiviral de choix pour la prévention et le traitement de la maladie à CMV. Peu de temps après l’introduction du ganciclovir dans les derniers stades, des cas sporadiques de GanR Au cours de l’épidémie de sida, des cas de résistance prolongée au ganciclovir ont été signalés chez des patients atteints du SIDA recevant un traitement prolongé par le ganciclovir contre la rétinite à CMV. Des études ont également démontré que la résistance in vitro au ganciclovir était associée à: En revanche, au cours de cette même période, seuls des cas isolés de GanR CMV ont été signalés chez des receveurs de SOT transplantés d’organes solides. Cependant, plus récemment, avec l’avènement d’une utilisation plus répandue du ganciclovir oral et l’utilisation de plus de stratégies immunosuppressives intensives, il y a eu Dans le présent article, je résume la compréhension actuelle de la pathogenèse, des manifestations cliniques, du diagnostic et de la prise en charge de GanR CMV chez les receveurs de SOT. Mon objectif est de fournir aux cliniciens qui s’occupent des receveurs de SOT les informations nécessaires pour reconnaître rapidement et traiter de manière appropriée les patients avec GanR CMV suspecté ou documenté Je renvoie les lecteurs à d’autres sources pour des discussions plus détaillées sur les aspects virologiques moléculaires de GanR CMV [,,]

Définition et mécanisme de la résistance

La définition «étalon-or» de la résistance au ganciclovir dépend de la démonstration de la sensibilité réduite d’un isolat de CMV au ganciclovir in vitro typiquement, un IC & gt; μM par l’utilisation d’un test de réduction de la plaque Le mécanisme de résistance peut être mieux compris dans le contexte du mécanisme d’action du ganciclovir. Ganciclovir est un analogue de la guanosine qui exerce son effet antiviral en inhibant l’ADN polymérase du CMV. être converti en une forme triphosphorylée; cette conversion se fait par des étapes de phosphorylation séquentielles, dont la première est réalisée par un produit de phosphotransférase viralement codé UL. Les étapes de phosphorylation subséquentes sont réalisées par des enzymes cellulaires, et la forme triphosphorylée du ganciclovir inhibe finalement préférentiellement le produit CMV ADN polymérase d’UL.

Figure Vue largeTélécharger la lameMécanisme d’action du ganciclovir Gan Chaque cercle “P” désigne un groupe phosphate CMV, cytomegalovirusFigure View largeTélécharger la lameMécanisme d’action du ganciclovir Gan Chaque cercle “P” désigne un groupe phosphate CMV, cytomégalovirusMutations en UL, UL, ou les deux sont les Principaux mécanismes par lesquels le CMV devient résistant au ganciclovir [,,] Les mutations de l’UL aboutissent finalement à une diminution de la forme active triphosphorylée du ganciclovir En revanche, les mutations de l’UL aboutissent directement à une ADN polymérase mutante moins inhibée par le ganciclovir et / ou d’autres composés antiviraux, cidofovir, foscarnet, CMV isolés avec des mutations en UL seul démontrent généralement des niveaux inférieurs de résistance au ganciclovir que les isolats avec des mutations en UL et UL Les mutations les plus courantes dans ces régions parmi les isolats cliniquement résistants au ganciclovir ont été confirmées par des études in vitro pour conférer une résistance phénotypique au ganciclovir entre ces altérations génotypiques de l’UL et la résistance phénotypique et clinique au ganciclovir a constitué la base de tests de résistance plus rapides via des cribles génotypiques de résistance Les points les plus importants concernant les mutations dans ces régions sont les suivants: communs aux mutations en UL, la majorité des mutations en UL se produisent dans une région spécifique codons -, et les mutations en UL sont généralement associées à des niveaux plus élevés de résistance au ganciclovir ou de résistance croisée au cidofovir ou au foscarnet. discussions détaillées de la base moléculaire de la résistance [,,,]

Pathogenèse et facteurs de risque du CMV résistant au ganciclovir

Bien que la pathogénie de GanR CMV soit incomplètement comprise, des études importantes d’Emery et Griffiths , utilisant des modèles de prédiction mathématique validés par des études in vivo, ont montré qu’en présence de ganciclovir, des souches de CMV mutantes , Les souches GanR CMV ont un avantage de survie comparé aux souches CMV de type sauvage. Lors d’une exposition prolongée au ganciclovir et en particulier en présence des taux sanguins plus faibles obtenus avec le ganciclovir oral, ces souches mutantes résistantes deviennent la population dominante et peuvent Les modèles aident à expliquer plusieurs aspects importants de la résistance au ganciclovir chez le CMV: une charge virale élevée offre une plus grande possibilité de sélection des mutants résistants, la résistance au ganciclovir se développe rarement après une courte exposition au ganciclovir. , la résistance au ganciclovir se développe plus souvent après l’exposition Les méthodes de laboratoire phénotypiques peuvent sous-estimer la prévalence réelle de la résistance. Bien que ces modèles aident à expliquer plusieurs aspects importants de la résistance au ganciclovir, ils se concentrent spécifiquement sur les aspects virologiques de la résistance et n’intègrent pas d’autres facteurs de l’hôte qui sont également probables. être important dans la pathogenèse de la résistance au ganciclovir Sur la base de l’épidémiologie du CMV CMR chez les receveurs de SOT, il est probable qu’aucun facteur unique n’est susceptible d’être responsable du développement d’une résistance. Autrement, la prévalence du CMV résistant serait probablement beaucoup plus élevée. Supérieur à ce qui est actuellement observé La condition fondamentale pour le développement de la résistance est la réplication virale prolongée en présence de médicament. Dans la pratique clinique, de multiples facteurs doivent probablement être réunis chez un patient pour développer une résistance cliniquement significative au ganciclovir. -séropositif et receveur-sérone Le ganciclovir, une immunosuppression puissante, des niveaux de ganciclovir sous-optimaux et une charge virale élevée sont plusieurs de ces facteurs, mais quels sont les facteurs spécifiques qui favorisent le développement de la résistance, la mesure dans laquelle ils le font et la contribution spécifique? Cependant, étant donné que la grande majorité des receveurs de greffe d’organe présentant une résistance au ganciclovir signalés à ce jour ont été atteints de RD, la population de transplantation peut être considérablement réduite à un sous-groupe chez lequel la résistance est plus susceptible de survenir. Le type de stratégie antivirale utilisée est la variable clinique qui peut influer sur le taux de résistance: prophylaxie universelle ou traitement préventif Dans une approche préventive, la thérapie antivirale cible spécifiquement les patients considérés à risque plutôt que tous les patients ; En théorie, on peut s’attendre à ce qu’une approche préemptive soit associée à des taux de résistance plus faibles. Peu d’études ont abordé directement ce problème Cependant, une seule étude rétrospective relativement petite a démontré des taux élevés de ganciclovir. Chez les patients ayant un risque élevé de résistance aux antiviraux, aucune comparaison prospective des stratégies préventives et prophylactiques pour les patients présentant un risque élevé de résistance aux antiviraux n’a encore été effectuée et, par conséquent, les capacités relatives du traitement préventif et de la prophylaxie Les hypothèses actuelles concernant la prédominance du GanR CMV chez les patients ayant un statut DR – ci-après dénommés “patients DR” sont que ces patients ont généralement des charges CMV plus élevées et que ces charges plus élevées sont plus difficiles à supprimer En présence d’une charge virale élevée, sous-optimale d Cependant, à ce jour, GanR CMV a été signalé le plus souvent chez les patients DR, d’autres paramètres cliniques qui sont également associés à ces conditions. pourrait également être favorable au développement d’une résistance Par exemple, la transplantation pulmonaire est l’autre contexte clinique dans lequel ces conditions peuvent également exister, permettant ainsi l’émergence de GanR CMV même chez les receveurs de R […] Jusqu’aux facteurs spécifiques qui conduisent à la résistance au ganciclovir peuvent être définis avec plus de précision, les patients qui ont ⩾ des facteurs de risque supplémentaires mentionnés ci-dessus doivent être considérés comme présentant un risque plus élevé de développer une résistance au ganciclovir

Aspects cliniques

Le spectre clinique de GanR CMV chez les receveurs de SOT est large et peut aller de la virémie asymptomatique à une maladie symptomatique incluant le «syndrome» du CMV et une maladie invasive tissulaire Bien qu’une étude d’Emery et Griffiths ait documenté une diminution de la résistance au CMV mutant Les souches résistantes au CMV peuvent être entièrement pathogènes. Par exemple, l’isolement de souches de GanR CMV a été associé à une progression clinique de la maladie à CMV malgré l’administration intraveineuse de ganciclovir à dose maximale [-,]. Des souches de GanR CMV ont été mises en évidence dans des tissus malades. Cependant, il faut noter que tous les échecs cliniques associés au traitement par ganciclovir ne peuvent être attribués à la résistance et qu’à l’inverse, une amélioration clinique peut survenir malgré le traitement par le ganciclovir des CMV phénotypiquement et génotypiquement résistants. ,,] Ces résultats soulignent l’importance de l’hôte et d’autres facteurs dans la Résultats de l’infection par le CMV Dans les études de résistance au ganciclovir parmi les receveurs SOT examinés dans le présent article et pour lesquels des données cliniques ont été fournies,% des patients ont présenté une infection symptomatique% présentaient un syndrome CMV et% présentaient une pathologie invasive tissulaire avec GanR CMV. toutes ces constatations, il semble que les manifestations cliniques de GanR CMV soient similaires à celles observées avec des souches de CMV sensibles. Bien que de grandes études manquent, l’impact clinique de GanR CMV semble être significatif Sur la base des études examinées dans le présent tableau d’article , le taux de mortalité brut chez les patients avec GanR CMV était de% On ne sait pas dans quelle mesure ce pourcentage reflète la mortalité qui est directement attribuable au CMV par rapport aux autres facteurs de l’hôte De plus, un taux élevé de perte d’allogreffe a été observé chez les patients. ] En outre, dans une vaste étude portant sur des receveurs de transplantation pulmonaire, l’infection à GanR CMV était associée à une survie réduite et à un début précoce. de la bronchiolite oblitérante

Vue de la table largeDétaillé des receveurs de transplantation d’organes avec un cytomégalovirus GanR résistant au ganciclovir CMVTable View largeTélécharger une présentation des transplantés d’organes pleins avec un cytomégalovirus GanR résistant au ganciclovir CMVL’incidence de la résistance au ganciclovir chez les patients SOT n’a pas été définie avec précision et semble varier à la population spécifique étudiée, les agents immunosuppresseurs et la prophylaxie antivirale utilisés, et les définitions de résistance utilisées. De plus, les estimations de l’incidence sont largement basées sur des études rétrospectives plutôt que prospectives et doivent donc être considérées comme des estimations brutes plutôt que précises. Les études qui ont tenté de définir l’incidence de la résistance au ganciclovir selon le type de transplantation L’incidence globale de la résistance au ganciclovir est de% -% et semble la plus élevée chez les transplantés rénaux et pancréatiques ou chez les transplantés pulmonaires. , les receveurs de transplantation pulmonaire semblent être le seul groupe de receveurs de SOT chez qui GanR CMV survient chez les patients séropositifs au CMV ainsi que chez les patients DR- Avec l’utilisation de la prophylaxie systématique au ganciclovir dans de nombreux centres de transplantation, l’apparition de l’infection à CMV et la maladie. L’apparition de GanR CMV a été reconnue comme une complication relativement tardive après la transplantation. Le début de la résistance au ganciclovir est survenu quelques jours après la transplantation. début médian de la transplantation, jours après la table de transplantation La plupart des patients ont eu une exposition prolongée à la médiane du ganciclovir, jours; intervalle, – jours, et beaucoup de [%] avaient reçu du ganciclovir par voie orale pendant des périodes variables médiane, jours, intervalle, – jours avant que la résistance ne soit documentée pour la première fois

Tableau View largeTélécharger slideIncidence du cytomégalovirus résistant au ganciclovir chez les greffés d’organes solidesTable View largeTélécharger la lameIncidence du cytomégalovirus résistant au ganciclovir chez les receveurs de transplantation d’organes solidesUne des caractéristiques les plus importantes de l’épidémiologie de la résistance chez les receveurs de transplantation d’organes est la constatation que GanR CMV est observée presque exclusivement chez les receveurs séropositifs pour le CMV des donneurs séropositifs DR- plutôt que chez les patients séropositifs, au moins chez les receveurs non transplantés pulmonaires. Tous les receveurs non transplantés pulmonaires avec GanR CMV étaient DR- les receveurs étaient DR- Globalement,% des cas de GanR CMV rapportés à ce jour sont survenus chez les patients DR- Par contre, les patients DR ne représentent généralement que ~% de tous les receveurs de greffe, ce qui suggère que le statut DR est un facteur de risque important. le développement de la résistance au ganciclovir Ces données suggèrent également Chez les patients transplantés pulmonaires, des facteurs autres que le statut DR peuvent également jouer un rôle important dans le développement de GanR CMV. On sait depuis longtemps que les patients atteints de RD ont un risque accru d’infection à CMV et que ce risque accru résulte probablement de la présence. de charge virale plus élevée et l’absence d’immunité préexistante au CMV Ainsi, les patients DR possèdent déjà des facteurs de risque importants proposés pour le développement d’une résistance élevée à la charge virale et l’absence d’immunité préexistante Sur la base de ces observations, il est maintenant possible d’identifier un sous-groupe de receveurs de greffe d’organes qui présentent un risque accru de développer un CMV GanR et pour lesquels une surveillance plus intensive, une suspicion clinique accrue et une utilisation judicieuse de la thérapie antivirale et de l’immunosuppression sont justifiées

Diagnostic de laboratoire

Le diagnostic définitif de la résistance au ganciclovir dépend de la démonstration de la sensibilité réduite d’un isolat clinique de CMV au ganciclovir in vitro en utilisant l’une des nombreuses méthodes virologiques. Chacune des méthodes spécifiques présente des avantages et des inconvénients relatifs et des descriptions plus détaillées de Les différentes méthodes ont été examinées ailleurs Les tests peuvent généralement être divisés en méthodes phénotypiques et génotypiques Actuellement, les essais largement disponibles sur le plan clinique nécessitent l’analyse d’un isolat de virus clinique Ceci est un facteur limitant majeur en raison du temps requis pour semaines Bien que les modifications des techniques actuelles aient raccourci le temps nécessaire pour obtenir un résultat, ces tests modifiés ne sont pas largement disponibles sur le plan clinique et ne sont donc pas couramment utilisés pour guider la prise de décision clinique. est difficile compte tenu du manque de standardisation et variabilité entre différents laboratoires Actuellement, les essais d’évaluation de la résistance phénotypique et génotypique des isolats de CMV sont disponibles cliniquement, mais ils sont limités par le temps requis pour obtenir un résultat, comme discuté précédemment. Les méthodes phénotypiques reposent sur la mesure de l’inhibition de la croissance virale en présence d’agents antiviraux Cela peut être fait en mesurant des plaques virales, la synthèse d’ADN viral ou la production d’antigène viral Par contre, les méthodes génotypiques profitent du fait que des mutations spécifiques ont été associées à une résistance phénotypique à des agents antiviraux spécifiques [ La reconnaissance que des mutations sont groupées à des «points chauds» de codons spécifiques en UL ou UL a ouvert la voie aux tests de dépistage diagnostique Ces tests sont basés sur l’analyse des enzymes de restriction des produits de PCR des isolats CMV cliniques. analyse de séquence, beaucoup des mutati les plus communément rencontrés Les progrès dans le domaine des méthodes de diagnostic de la résistance au CMV ont été l’application directe de méthodes génotypiques à des échantillons cliniques, plutôt qu’aux isolats de virus . Ce type d’approche évite En outre, ces méthodes semblent être plus sensibles que les méthodes conventionnelles basées sur la culture pour la détection de la résistance Comme ces techniques évoluent et deviennent plus largement disponibles cliniquement, elles Les limites actuelles concernant le diagnostic en laboratoire de la résistance au ganciclovir, la confirmation définitive de laboratoire de la résistance n’est généralement pas disponible à temps pour guider la prise de décision clinique. Par conséquent, il est important que les cliniciens maintiennent un haut indice de suspicion pour ganc Résistance à l’iclovir chez les receveurs DR-SOT hautement immunodéprimés présentant une progression clinique ou virologique malgré la prise de ganciclovir Absence de réduction ou d’augmentation de la charge virale, de persistance de la culture hémisphérique ou d’absence d’amélioration clinique après l’administration intraveineuse de ganciclovir deux fois par jour pendant des jours semble être utile dans l’identification des bénéficiaires SOT qui ont une plus forte probabilité de GanR CMV comme une cause de leur échec clinique ou virologique Cependant, il est important de noter que l’augmentation de la charge virale pendant les premières semaines Chez les receveurs de SOT, la sensibilité et la spécificité précises de ces définitions sont inconnues et doivent être considérées dans le contexte de la toxicité d’autres agents antiviraux. Une étude publiée a suggéré que ces définitions sont indicatives des cas possibles de résistance au ganciclovir, en particulier chez les receveurs de SOT à risque élevé, comme décrit ci-dessus

La gestion

Comme il est décrit dans la section Pathogenèse et facteurs de risque de la section du CMV résistante au ganciclovir, divers facteurs liés à l’hôte et au virus sont susceptibles de jouer un rôle important dans la détermination du résultat clinique de l’infection. infection par GanR CMV Le degré de résistance au ganciclovir, l’adéquation de la réponse immunitaire de l’hôte et la sévérité de la maladie sont tous susceptibles de jouer un rôle important dans la détermination des résultats cliniques. Ainsi, les interventions visant chacun de ces facteurs sont souvent associées au traitement des patients. Les décisions cliniques concernant les traitements antiviraux alternatifs reposent généralement sur des suspicions cliniques en raison du délai avant l’obtention d’une confirmation de résistance en laboratoire. Dans la plupart des études publiées à ce jour, la plupart des souches de GanR CMV ont eu des mutations uniquement en UL. démontré une résistance croisée au cidofovir ou au foscarnet, l’autre agents tactiques autorisés pour le traitement du CMV À l’occasion, cependant, des mutations supplémentaires se développent dans l’UL, et ces mutations peuvent conférer une résistance croisée au cidofovir et, moins probablement, au foscarnet; toutefois, cela semble inhabituel Étant donné la néphrotoxicité potentielle du cidofovir et le potentiel de résistance croisée entre les souches résistantes au ganciclovir, le foscarnet devrait être considéré comme l’antiviral de choix pour les cas de maladie GanR CMV soupçonnée ou documentée menaçant le pronostic vital. Chez les patients atteints du SIDA dont la maladie ne répond pas au traitement par le ganciclovir contre la rétinite, l’addition de foscarnet semble être supérieure à la poursuite du ganciclovir ou au passage du ganciclovir au foscarnet en monothérapie sur la base d’études publiées sur des patients Chez les patients dont la maladie ne répond pas au traitement par le ganciclovir, il est raisonnable d’ajouter du foscarnet administré par voie intraveineuse au traitement des patients transplantés d’organe atteints d’une maladie GanR CMV suspecte grave ou menaçant le pronostic vital . de la globuline hyperimmune CMV dans le traitement de GanR CMV, il est souvent administrés conjointement avec une réduction de l’immunosuppression. Chez les patients suspects de GanR CMV qui sont soit asymptomatiques soit pas sévèrement malades, des doses de ganciclovir supérieures aux doses standard allant jusqu’à – mg / kg par voie intraveineuse ont été utilisées en association avec la traitement immunosuppresseur Ces patients ont souvent besoin d’un facteur stimulant les colonies de granulocytes pour traiter la neutropénie associée à la toxicité médullaire qui se développe avec l’administration de doses élevées de ganciclovir. Si la maladie évolue ou s’il n’y a pas de réponse virologique au traitement par ganciclovir à forte dose, l’ajout de foscarnet administré par voie intraveineuse peut être utilisé. Chez certains patients ayant des allogreffes «non vitales», c’est-à-dire rénaux et dont les maladies n’ont pas répondu à toutes les autres mesures, l’immunosuppression a été interrompue, sacrifiant ainsi l’allogreffe. la morbidité associée à l’infection GanR CMV chez les receveurs de greffes d’organes, les essais contrôlés pour définir la gestion optimale de GanR CMV sont clairement justifiés

Remerciements

Je remercie le Dr Michael Boeckh pour avoir révisé le manuscrit, Elaine Brooks pour son aide au secrétariat et Grace Koon pour le graphisme