Comparaison de l’atovaquone et de l’azithromycine avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole pour la prévention des infections bactériennes graves chez les enfants infectés par le VIH

Contexte Trimethoprim-sulfamethoxazole TMP-SMZ a été largement utilisé pour la prévention de Pneumocystis carinii également appelé pneumonie “Pneumocystis jiroveci” PCP et d’autres infections opportunistes chez les enfants infectés par le VIH virus humain immunodéficience Parce que l’efficacité de TMP-SMZ pour le traitement des bactéries les infections sont limitées, il est parfois mal toléré, et il existe un risque d’émergence de souches pharmacorésistantes associées à une utilisation répandue, nous avons évalué un régime qui comprenait l’atovaquone et l’azithromycine. Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo a été conçu pour déterminer Atovaquone-azithromycine a-t-elle une efficacité équivalente à TMP-SMZ pour la prévention des infections bactériennes graves et compare-t-elle la tolérance à long terme, les taux de PCP et les taux d’infection bactérienne non-séropositifs chez les enfants infectés par le VIH? sur la base des Centers for Disease Control and Prevention Les données ont été randomisées pour recevoir l’atovaquone-azithromycine ou TMP-SMZ par jour pendant ⩾ ans. Résultats des patients éligibles durée médiane de suivi, les années ont montré que les taux estimés d’événements bactériens graves étaient plus faibles chez les receveurs d’atovaquone-azithromycine que chez parmi les bénéficiaires du programme TMP-SMZ par rapport aux événements par patient-années; différence, événements par patient-années; % intervalle de confiance [IC], – à Taux pour tous les points finaux infection bactérienne grave, PCP, infection complexe Mycobacterium avium, et les décès liés à une infection bactérienne grave et non sérieuse étaient et événements par patient-années, respectivement différence, événements par patient-années ; % CI, – aux événements par patient-années Les résultats ont légèrement favorisé statistiquement le traitement par atovaquone-azithromycine Atovaquone-azithromycine et TMP-SMZ ont eu des profils d’événements indésirables similairesConclusions Nous concluons que, chez les enfants infectés par le VIH, l’atovaquone-azithromycine est aussi efficace que TMP -SMZ pour la prévention des infections bactériennes graves et est également toléré

Les infections bactériennes graves représentent une menace majeure pour les nourrissons et les enfants atteints du sida, en particulier lorsque l’immunité est profondément altérée. La prophylaxie antimicrobienne avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ a été utilisée pour & gt; années pour la prévention de Pneumocystis carinii également appelé pneumonie “Pneumocystis jiroveci” PCP chez les patients immunodéprimés , y compris ceux atteints de SIDA Moins apprécié est le fait que l’activité antibactérienne à large spectre de la prophylaxie TMP-SMZ a également un impact favorable TMP-SMZ a été utilisé chez des centaines de milliers de patients dans le monde entier sur de longues périodes de temps et souvent avec des schémas posologiques intermittents, à l’instar d’autres hôtes immunodéprimés, dont certains sont infectés par le VIH. Les adultes et les enfants infectés présentent un taux élevé de réactions indésirables au TMP-SMZ, parfois excluant son utilisation L’utilisation intensive de TMP-SMZ, souvent administrée quelques jours par semaine, constitue une base pour le développement d’une pharmacorésistance à la fois carinii et bactéries Les infections bactériennes sont maintenant la menace sérieuse la plus courante pour les nourrissons et les enfants infectés par le VIH. En outre, un régime prophylactique nécessaire pour les nourrissons et les enfants qui ne peuvent tolérer TMP-SMZ Nous avons choisi la combinaison d’atovaquone et d’azithromycine pour l’évaluation, car chacun des médicaments est sûr chez les adultes et les enfants infectés par le VIH, ils ont des paramètres pharmacocinétiques similaires, atovaquone a un mode d’action et cible moléculaire différente de TMP-SMZ, et l’azithromycine étend le spectre antibactérien pour inclure le complexe de Mycobacterium avium MAC

Méthodes

En cas d’infection bactérienne grave, une deuxième infection bactérienne grave a été identifiée, un événement de grade de toxicité grave lié au traitement a été identifié, ou une PCP a eu lieu, le patient a été reconduit dans le groupe d’étude alternatif pour une prophylaxie ultérieure. était prévu pour les patients par bras Avec l’approbation du Conseil de gestion de la sécurité des données Institut national des allergies et des maladies infectieuses [NIAID]; Bethesda, MD, l’étude a été terminée après l’inscription des patients, qui ont été observés pour une médiane d’années en raison de la disponibilité limitée des sujets pédiatriques admissibles Les protocoles et formulaires de consentement ont été approuvés par un comité d’examen institutionnel local pour chaque site et par le PACTG au NIAIDCritères d’inscription inclus âge des mois aux années; preuve documentée de l’infection par le VIH, telle que définie par les directives du CDC sur les Centers for Disease Control and Prevention ; absence d’infection chronique nécessitant un traitement; et le risque de développement de PCP, tel que défini par les directives du CDC Les facteurs de risque du PCP comprenaient ce qui suit: pour les enfants âgés de – ans, un nombre de lymphocytes CD de & lt; cellules / mm ou <% compte relatif; pour les enfants âgés de ⩾ ans, un compte de lymphocytes CD de & lt; cellules / mm ou <% compte relatif; pour les nourrissons âgés de & lt; année, infection par le VIH, indépendamment du nombre de lymphocytes CD; et pour tous les patients, un épisode antérieur de PCPP a été évalué cliniquement et avec des études de laboratoire hématologiques et de chimie du sang standard toutes les semaines. Les événements indésirables ont été évalués par la division NIAID standard de la table de toxicité du SIDA pour la sévérité des effets indésirables pédiatriques. Le conseil de gestion de la sécurité des données a été nommé par le NIAID pour superviser l'étude. Les patients et les parents ont été interrogés lors de visites cliniques sur la conformité au traitement et l'acceptabilité de l'administration du médicament à l'étude. pendant ⩾ mois consécutifs Infections bactériennes graves et autres infections opportunistes primaires Les infections bactériennes graves suivantes ont été désignées par le protocole: bactériémie, pneumonie, pyélonéphrite, thrombophlébite septique, arthrite, endocardite, épiglotte, abcès des organes internes, méningite, myosite, ostéomyélite, mastoïdite. est, la sinusite, la salpingite et la trachéite Les critères utilisés pour les diagnostics d'infections spécifiques sont ceux développés par le PACTG pour les essais cliniques "Diagnostics pédiatriques pour déterminer les paramètres de l'étude"; Division NIAID du SIDA, données non publiées Les infections à étiologie documentée par culture ou analyse histologique ont été qualifiées de «prouvées»; Un diagnostic de présomption de sinusite a nécessité une preuve de maladie par radiographie ou examen tomodensitométrique par un seul radiologiste central à l'insu des schémas thérapeutiques et une étude de cas par une équipe d'étude. Les infections bactériennes non consanguines, comme l'otite moyenne, l'impétigo, la pharyngite et la vaginite, n'étaient pas des critères pour le passage au schéma thérapeutique alternatif de l'étudeAnalysie des données Pour chaque patient, nous avons calculé le taux d'événements observés, le nombre d'événements ses années de suivi divisées par son temps de suivi «Intention de traiter» se rapportant au temps écoulé entre la randomisation et la date hors-étude «Le suivi as-traité» était le délai entre la randomisation la date d'arrêt définitif du traitement initialement randomisé La comparaison de l'efficacité primaire entre les bras était basée sur la différence des moyennes de l'échantillon de ces taux Le pourcentage de CI pour la différence des taux moyens était basé sur la statistique t standard. En plus des événements graves liés à l'infection bactérienne, l'analyse secondaire de l'efficacité incluait les épisodes de PCP, d'infection MAC et de mort bactérienne non Nous avons calculé le taux pour chaque patient par rapport aux événements composés. Nous avons comparé les bras de traitement par rapport aux observations de temps récurrent par la méthode de Wei et al. WLW Plus précisément, nous avons supposé que les aléas La méthode d'Andersen et Gill pour l'analyse des événements récurrents avec des covariables dépendantes du temps a été utilisée pour évaluer les effets des médicaments antirétroviraux sur l'infection. points finaux de toxicité Les critères pour les points finaux de toxicité et le croisement comprenaient un deuxième événement de toxicité de grade après r la résolution du premier événement, un événement de toxicité de qualité qui ne s'est pas résorbé à grade en ⩽ jours, un événement de toxicité de grade associé à l'utilisation du médicament à l'étude, l'anémie nécessitant un & gt; transfusions dans une période de jour pour maintenir un taux d'hémoglobine de ⩽, ou une récidive de neutropénie de grade après administration de cytokines

Résultats

Inscription

Trois cent soixante-neuf patients ont été inclus dans l’étude, mais les patients n’ont jamais commencé le traitement et ont été exclus de l’analyse. Les différences entre les groupes de traitement étaient petites et pas statistiquement significatives. Parmi les patients,% étaient des utilisateurs fréquents d’IgIV et% avaient été exposé à TMP-SMZ pour & gt; semaines avant l’inscription Les groupes de traitement étaient équilibrés par rapport à ces facteurs de stratification Aucune différence évidente d’acceptabilité des médicaments à l’étude n’a été notée, bien que les préparations de placebo étaient similaires en couleur, goût et consistance aux médicaments respectifs

Tableau View largeTélécharger la diapositive Caractéristiques démographiques des patients à la ligne de baseTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients à la ligne de base

Vue de la table largeTélécharger les nombres de lymphocytes et les pourcentages de lymphocytes CD chez les patients à la ligne de baseTableau View largeTélécharger les nombres de lymphocytes et les pourcentages de lymphocytes CD chez les patients au départ

Suivre

Les durées médianes de suivi dans les analyses en intention de traiter étaient des semaines ~ ans et des semaines ~ ans pour les groupes atovaquone-azithromycine et TMP-SMZ, respectivement. Les durées médianes de suivi pour les analyses as-traitées étaient des semaines Cinquante-trois patients ont été retirés du traitement initial. Dans les groupes atovaquone-azithromycine et TMP-SMZ, les patients ont atteint infection bactérienne, PCP et MAC infections; et les patients, respectivement, ont eu une toxicité liée au traitement, et le patient TMP-SMZ est décédé lors de leur premier événement bactérien grave. Dans l’ensemble, les patients sont décédés dans le bras atovaquone-azithromycine et dans le bras TMP-SMZ pendant toute la durée de l’étude. Trois de ces décès sont survenus alors que le patient recevait la thérapie initialement randomisée, avec une mort due à une infection bactérienne grave, une autre due à la PCP, et la troisième due à une insuffisance cardiaque congestive progressive considérée comme une toxicité non liée au traitement. Les décès dus à une complication infectieuse ont été traités comme des événements graves d’infection bactérienne, de PCP ou de MAC à des fins d’analyse; Tous les autres décès ont été considérés comme non liés à l’infection Aucun des décès n’était lié au traitement Le profil des lymphocytes CD pendant l’étude est indiqué dans le tableau A Le pourcentage de lymphocytes CD de% est le seuil en dessous duquel le risque d’infection opportuniste est élevé. montrent que les personnes% dans le groupe atovaquone-azithromycine et% dans le groupe TMP-SMZ avec des pourcentages de lymphocytes CD de <% à l'inclusion avaient des niveaux de ⩾% pendant la période d'étude Comparaison entre les bras stratifiés par groupe d'âge différence P =

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant un pourcentage de lymphocytes CD initial de & lt;% ayant atteint ou non un pourcentage de lymphocytes CD de ⩾% au cours de l’étudeTableauCartes caractéristiques de patients ayant un pourcentage initial de lymphocytes CD de & lt;% ayant atteint ou n’a pas atteint un pourcentage de lymphocytes CD de ⩾% au cours de l’étude L’utilisation de la thérapie antirétrovirale pendant l’étude est résumée dans le tableau La distribution des patients sans traitement, inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non protéase était similaire pour les bras. Les résultats du modèle des événements récurrents d’Anderson et Gill avec utilisation d’inhibiteurs de la protéase en tant que covariant dépendant du temps ont montré que le traitement par inhibiteur de la protéase était un facteur important dans la multithérapie l’utilisation d’inhibiteurs de la protéase a eu des effets statistiquement significatifs sur le taux d’infection. m sans inhibiteurs de protéase, le coefficient estimé était P = Lorsque le régime comprenait un inhibiteur de protéase, le coefficient estimé était P = Cependant, les bras de traitement n’étaient pas significativement différents

Tableau View largeTélécharger diapositiveTraitement antirétroviral reçu par les sujets au moment de l’inscription à l’étude et pendant l’étudeTable View largeTélécharger diapositiveTraitement antirétroviral reçu par les sujets au moment de l’inscription à l’étude et au cours de l’étude

Analyse du point final

Analyse en intention de traiter Tous les points finaux de l’analyse en intention de traiter ont été comptés, sauf lorsqu’ils ont été analysés en utilisant le modèle WLW Résumé de tous les événements bactériens graves, PCP et MAC et infection bactérienne non sérieuse Les taux de mortalité liés à l’atovaquone-azithromycine et au TMP-SMZ ont été estimés et les événements par personne-année, respectivement δ; Les cultures de sang pour les patients traités par atovaquone-azithromycine avec bactériémie ont donné des patients Streptococcus pneumoniae, des patients Pseudomonas aeruginosa, et des espèces Salmonella, Enterococcus faecalis, Klebsiella, ou Staphylococcus coagulase-négative chacun dans les cultures pour les patients qui ont été traités avec TMP-SMZ, S pneumoniae a été cédé à, Serratia espèces ont été cédées, et une bactérie non identifiée a été produite dans

Tableau Vue largeTélécharger la diapositiveRésumé de tous les cas d’infections bactériennes graves SBI, Pneumocystis carinii également appelée pneumonie «Pneumocystis jiroveci» PCP, infection à MAC complexe Mycobacterium avium et décès non liés à SBI dans l’analyse en intention de traiterTable Voir grandTélécharger la diapositiveSommaire de tous les cas d’infections bactériennes graves, les pneumonies à pneumocystis carinii, également appelées pneumonie à pneumocystis jiroveci, les infections à MAC du complexe Mycobacterium avium et les décès non liés au SBI dans l’analyse en intention de traiter

Table View largeTélécharger la diapositive Taux d’événements estimés et% IC des différences de taux, par groupe de traitementTable Voir grandTélécharger diapositives Taux d’événements estimés et% IC des différences de taux, par groupe de traitementLes taux d’infection annuels respectifs basés sur les années-personnes de suivi pour l’azithromycine atovaquone et TMP-SMZ étaient et pour la première année, et pour la deuxième année, et pour la troisième année, et et pour la quatrième année La différence dans le taux d’infection annuel entre les bras n’était pas statistiquement significative P =, par le Test de la somme des rangs de Wilcoxon Les taux estimés de tous les critères, y compris les décès non liés à l’infection bactérienne, pour atovaquone-azithromycine et TMP-SMZ sont présentés dans le tableau de l’analyse WLW des événements récurrents, l’estimation du rapport commun les fonctions de risque pour les événements liés à une infection bactérienne grave était% IC, – La deuxième analyse pour les événements récurrents a été faite avec tous les points finaux, à l’exclusion de n Décès liés à une infection bactérienne grave L’estimation correspondante était% IC, – Les estimations de Kaplan-Meier pour les groupes de traitement, en ce qui concerne seulement les premiers événements, y compris les événements associés à une infection bactérienne grave, PCP ou MAC, sont données , montrant une tendance en faveur de l’atovaquone-azithromycine P =, par le test du log rank

Figure View largeTélécharger le slideTime aux premiers points finaux analyse en intention de traiter Il y avait des patients du groupe azithromycine-atovaquone AT / AZ et des patients du groupe triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ P =, par le test log-rankFigure Voir grandDownload slideTime to première intention: analyse en intention de traiter Il y avait des patients du groupe azithromycine-atovaquone AT / AZ et des patients du groupe triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ P =, par l’analyse du log-rank testAs-traité Données concernant les infections bactériennes graves, Le tableau ci-dessous résume l’infection par le PCP, l’infection MAC et la toxicité liée au traitement par l’analyse telle que traitée. Il n’y a pas eu de décès non liés à une infection bactérienne, au PCP ou à un MAC chez les patients recevant leur traitement initial. l’intérêt était la différence des taux d’événements par patient-années entre les bras Les taux estimés d’événements graves liés à l’infection bactérienne pour l’atovaquone-azithromycine et TMP-SMZ grou ps étaient et événements par personne-années, respectivement tableau

Table View largeTélécharger le récapitulatif des données sur toutes les infections bactériennes graves SBI, Pneumocystis carinii également appelée pneumonie à Pneumocystis jiroveci, infection à MAC complexe Mycobacterium avium et points de toxicité du traitement dans l’analyse traitéeTable Voir grandTableau de téléchargementRésumé des données sur tous infections bactériennes graves SBI, Pneumocystis carinii également appelée pneumonie «Pneumocystis jiroveci» PCP, infection à MAC complexe Mycobacterium avium, et les points finaux de toxicité du traitement dans l’analyse as-traitéesLes taux estimés de tous les points finaux sont donnés dans le tableau Se focaliser sur le sérieux récurrent les événements d’infection bactérienne, l’estimation du modèle WLW pour le rapport commun des fonctions de risque était% CI, – La seconde analyse pour les événements récurrents a été faite avec tous les événements de point final, excluant la toxicité liée au médicament. le modèle WLW L’estimation des points finaux d’efficacité et de la toxicité du traitement était% IC, – Utilisation du modèle WLW Les estimations de Kaplan-Meier pour les groupes, en ce qui concerne seulement le premier événement, y compris les événements liés à une infection bactérienne grave, PCP ou MAC étaient similaires à celles de l’analyse en intention de traiter; cependant, la valeur P du côté du test de log-rank était, et bien que cela montre une tendance en faveur de l’atovaquone-azithromycine, elle n’a pas démontré de signification statistique

Événements indésirables

Analyse sous traitement Dans l’ensemble de la population étudiée, les patients% n’ont présenté aucun événement indésirable grave,% ont eu des événements indésirables sévères,% ont eu des événements indésirables mettant leur vie en danger et <%> sont décédés d’une toxicité non liée au traitement. La valeur MantP de Mantel-Haenszel était, et le tableau de test exact de Fisher indiquait que la différence entre les bras n’était pas significative. Certains patients ont été comptés dans & gt; catégorie si elles ont eu plusieurs événements indésirables La majorité des événements indésirables étaient des valeurs anormales des paramètres hématologiques ou chimiques Tableau Les autres événements indésirables graves ou pires comprenaient les événements gastro-intestinaux, qui affectaient les sujets%; douleur / mal de tête, qui a affecté%; et la fièvre, qui a affecté les sujets% P valeurs déterminées en utilisant le test exact de Fisher n’a montré aucune différence significative entre les bras

Tableau View largeTélécharger diapositive et grade événements indésirables hématologiques et chimiques par patient et le nombre et la proportion d’événements indésirables éruption du pire degré dans l’analyse as-traitées n = Tableau Voir grandTélécharger diapositive et grade événements hématologiques et chimiques indésirables par patient et le nombre et la proportion de Les données sur les courbes de Kaplan-Meier non présentées pour le premier événement indésirable sévère ou pire dans les groupes de traitement n’ont pas montré de différence significative entre les groupes P =, par le log- test de rang Les événements indésirables associés au rash sont listés dans le tableau Deux cent soixante-treize pour cent des patients ne présentaient aucune éruption cutanée ou seulement une légère éruption cutanée,% une éruption cutanée modérée et% une éruption cutanée grave menaçant le pronostic vital. le temps écoulé avant le premier événement indésirable sévère ou pire associé à une éruption cutanée était similaire à P =, selon le test du log-rankAnalyse de l’intervalle de traitement Les résultats de l’analyse en intention de traiter Dans une comparaison des groupes en ce qui concerne le nombre et la proportion des événements indésirables les plus graves, la valeur MantP de Mantel-Haenzsel était, ce qui indique qu’il n’y avait pas de différence significative entre les traitements. Une comparaison des anomalies hématologiques n’a révélé aucune différence significative dans les valeurs de P par le test exact de Fisher entre les bras et dans les estimations de Kaplan-Meier du temps jusqu’aux premiers événements indésirables hématologiques graves ou pires. P =, par test de log-rank

Discussion

Les résultats de l’étude montrent que l’atovaquone-azithromycine est aussi efficace que TMP-SMZ pour la prévention des infections bactériennes graves chez les enfants infectés par le VIH. Un avantage marginal pour l’atovaquone-azithromycine est le résultat du nombre plus élevé de patients atteints de sinusite. Les infections bactériennes sont plus fréquentes chez les enfants infectés par le VIH que chez les témoins sains Un taux élevé de% d’infection bactérienne a été observé chez les enfants. recevant uniquement de la zidovudine et aucune prophylaxie par TMP-SMZ ou IVIG Dankner et al ont analysé les infections opportunistes de premier événement chez des enfants infectés par le VIH participant à des études ACTG pendant l’ère pré-HAART Les taux d’infection étaient des cas par patient infection, cas par patient pour les années de PCP, et par cas – années de patients pour l’infection à MAC disséminée La plupart des patients à risque de PCP ont reçu TMP-SMZ Les études portant sur des adultes infectés par le VIH ont démontré l’efficacité et l’innocuité de TMP-SMZ et de l’atovaquone pour la prophylaxie et le traitement du PCP et de la polyarthrite rhumatoïde. azithromycine pour la prévention des MAC [, -] Des études précoces ont montré que, sans prophylaxie, la PCP peut survenir chez>% des adultes et ~% des enfants atteints du SIDA. Au cours des années de notre étude, Une reconstitution ou une reconstitution partielle des réponses immunitaires associées au traitement HAART est survenue chez une partie des patients au cours de l’étude, comme en témoigne une augmentation subséquente du pourcentage de lymphocytes CD à ⩾% chez la moitié des patients dont les pourcentages étaient de <% au départ L'utilisation d'inhibiteurs de la protéase était associée à une diminution progressive des taux d'infection annuels. Le type et l'étendue de la thérapie antirétrovirale Réponses lymphocytaires CD étaient similaires pour les bras de traitementAzithromycin a été largement utilisé chez les enfants sans sida pour le traitement de l'otite moyenne aiguë, la pneumonie et la pharyngite streptococcique et pour le traitement de l'otite moyenne chez les enfants infectés par le VIH L'administration prophylactique d'azithromycine Les études pharmacocinétiques chez les enfants montrent qu'une dose de mg / kg par jour fournit des concentrations tissulaires d'azithromycine dépassant la CMI pour les agents pathogènes courants et que les paramètres de l'azithromycine ne sont pas significativement affectés par l'atovaquone La fréquence, le calendrier et les types d'événements indésirables dans notre étude étaient similaires pour les groupes atovaquone-azithromycine et TMP-SMZ chez les adultes atteints du SIDA et PCP traités par atovaquone ou TMP-SMZ, limitant le traitement. des effets indésirables sont survenus chez% des patients traités par atovaquone et% des patients traités par TMP-SMZ Il devrait également noter que la majorité des patients de notre étude étaient TMP-SMZ expérimentés avant l'entrée; ainsi, ils ont déjà prouvé leur tolérance à TMP-SMZ Ceci peut expliquer en partie le faible taux de réactions indésirables au TMP-SMZ observé dans cette étude. Cette expérience préalable avec TMP-SMZ a augmenté la probabilité de bactéries pharmacorésistantes et de P carinii. L'atovaquone-azithromycine est au moins aussi efficace que la TMP-SMZ pour la prévention des infections bactériennes graves et peut-être aussi efficace pour la prévention des infections PCP et MAC. Son utilisation pour la prophylaxie antimicrobienne systématique chez les patients atteints du SIDA ne doit pas remplacer SMZ, principalement parce que l'atovaquone-azithromycine est ~ fois plus chère que TMP-SMZ Néanmoins, l'atovaquone-azithromycine offre une alternative utile aux patients qui ne peuvent pas prendre TMP-SMZ en raison d'effets indésirables et d'intolérance.

Participants au site de l’équipe Pactg

Centre médical israélien Beth Israel, New York; K McIntosh, S Burchett, E Cooper, et C Kneut Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusettes; S Pelton Boston Medical Center, Boston; S Bakshi, M Purswani, E Stuard et M Hôpital Dummitt Bronx-Lebanon, New York; K Hôpital pour enfants Balcark Buffalo, Buffalo, New York; D Centre médical Lehman Cedars-Sinai, Los Angeles, Californie; Un centre de diagnostic et de traitement pour enfants Puga et J Wuerls de Floride du Sud, Ft Lauderdale, Floride; P Hughes et N Wade Children’s Hospital d’Albany Medical Center, Albany, New York; R Yogev Children’s Memorial Hospital, Chicago, Illinois; M Brady, J Hunkler, K Koranyi et l’Hôpital pour enfants L Crim de Columbus, Columbus, Ohio; J Church Children’s Hospital de Los Angeles; L Frenkel, M Cohen, A Melvin et K Mohan Children’s Hospital et centre médical, Seattle, Washington; J Oleske, D Storm, G McSherry et l’Hôpital pour enfants P Palumbo du New Jersey; A Petru, T Courville et l’hôpital pour enfants K Gold d’Oakland, Californie; S Douglas, C Vincent, et R Rutstein Children’s Hospital de Philadelphie, Pennsylvanie; E Handelsman Children’s Hospital de SUNY Downstate, New York; M Levin, E McFarland et C Salbenblatt Children’s Hospital, Université du Colorado, Denver; H Spiegel, d’Angelo, R Fisher, et J Sever Children’s Hospital, Washington, DC; E Jimenez, M Rivière, M Gonzalez, et F Hôpital Pabon City à San Juan, San Juan, Porto Rico; K Boyer Cook County Hospital, Chicago; M Hôpital Mintz Cooper et Centre médical universitaire, Camden, New Jersey; R Centre médical Johan-Liang Cornell, New York; R McKinney, E Livingston, L Ferguson et J Swetnam Duke University Medical Center, Durham, Caroline du Nord; S Nesheim Emory University, Atlanta, Géorgie; M Keller, A Gagajena, et Y Lazarus Harbour général-UCLA Medical Center, Torrance, Californie; E Abrams, D Calo, M Frère, et S Champion Hôpital Harlem, New York; S Rana, D Darbari, H Finke et l’hôpital universitaire P Huston-Yu Howard, Washington DC; A Ruff, N Hutton, et J Lambert Johns Hopkins École de médecine, Baltimore, Maryland; A Kovacs, J Homans et M Khoury Los Angeles County Hospital-Université de Californie du Sud; A Deveikis, C Correa, D. Ogden, et K Elkins Long Beach Memorial Centre Médical, Long Beach, Californie; W Collège médical Foshee de Géorgie, Augusta; S Lavoie et T Smith Medical College de Virginie, Richmond; G Johnson et A Hutto Medical University de Caroline du Sud, Charleston; M Bamji, I Pathak, S Manwani et R Kondabala Metropolitan Hospital Center, New York; E Moore et C Cromer Michigan Children’s Hospital, Detroit; D Centre médical Futterman Montefiore, New York; H Sacks, D Hodes, L Rhône, et E Chusid Mont Sinai Medical Center, New York; J Hôpital universitaire Spinelli-Smith North Shore, Manhasset, New York; G Unité de santé publique Stiebel-Chinl de Palm Beach, Palm Beach, Californie; Hôpital universitaire Figueroa Ramon Ruiz Arnu, Bayamon, Porto Rico; S Guar Robert Wood Johnson Hôpital universitaire, Nouveau-Brunswick, NJ; S Schuval, V Bonagura, et Hôpital pour enfants C Colter Schneider, New York; C Cunningham, K. Contello, K Kirkwood et E Barr SUNY Centre des sciences de la santé, Syracuse, New York; S Nachman, M Davi, M Kelly et D Ferraro SUNY Centre des sciences de la santé, Stony Brook, New York; N Hutcheon St Joseph’s Hospital et centre médical, Patterson, New Jersey; P Flynn et Hôpital de recherche pour enfants J Shenep St Jude, Memphis, Tennessee; R Van Dyke, D Sokol, et T Alchediak Tulane University et Charity Hospital, New Orleans, Louisiane; S Spector, L Stangl, et L Proctor University of California, San Diego; Université Wara de Californie, San Francisco; J Salazar Université du Connecticut Health Center, Farmington; R Lawrence, J. Sleasman, C Delany et C. Duff University of Florida, Gainsville; M Rathore, A Khayat, M Scites et le Centre des sciences de la santé de l’Université de Floride F Culton, Jacksonville; K Rich, K Hayani, J. Camacho et C Everett University of Illinois, Chicago; J Sullivan Université du Massachusetts Medical School, Worcester; Palumbo, A Dieudonné, B Dashefsky, R Stephens, et M Marrero Université de Médecine et Dentisterie du New Jersey, Newark; J Farley, P Vink et S Lovelace, Université du Maryland, Baltimore; Scott, C Mitchell, C Goldberg et M Bissainther University de Miami School of Medicine, Miami; H Gay, B Barlow, et S Sadler University of Mississippi Medical Center, Jackson; I Febo, M Cardona, R Santos, L Flores et B Université Beauchamp de Porto Rico, San Juan; R Reichman, F Gigliotti, G Weinberg, B Murannte et S Laverty University de Rochester, Rochester, New York; M Mancao, B Estrada, et J Bebawy Université de South Alabama, Mobile; K Hoots Université du Texas Health Science Center, Houston; G Centre médical de l’Université Wilson Vanderbilt, Nashville; Un hôpital du centre médical Gupta et J Munoz Westchester, Valhalla, NY; et W Andiman, S Romano, et l’école de médecine de l’Université D Schroeder Yale, New Haven, Connecticut

Remerciements

Les membres de l’équipe du protocole PACTG suivants ont contribué de manière significative à l’étude: J Moye Institut national de santé infantile et de développement humain, Bethesda, MD; M G Fowler et J McNamara Instituts nationaux de surveillance des maladies infectieuses et infectieuses, Bethesda; S Siminski et C Elgie Frontier Science et Technology Foundation de recherche, Amherst, NY; T Nevin, N Czaplewski, et A Fresia PACTG Operations Office, Rockville, MD; P Caldwell, M Rogers et G Parcs Glaxo-Smith-Kline, Parc Research Triangle, NC; M Dunn, D Edwards et T. Moore Pfizer, Groton, CT; J Xu et S Traite Centre d’analyse statistique et de données, École de santé publique de Harvard, Boston, MA Soutien financier Groupe d’essais cliniques sur le sida pédiatrique, Institut national des maladies allergiques et infectieuses et Institut national de santé infantile et de développement humain, National Institutes of HealthPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits