Changements dans le moment de l’initiation du traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose en Ouganda: une étude de la diffusion des données probantes dans la pratique dans la riposte mondiale au VIH / SIDA

Contexte Nous avons cherché à déterminer dans quelle mesure les nouvelles preuves et les changements de directives concernant le calendrier du traitement antirétroviral ART chez les patients VIH infectés par le VIH avec la tuberculose influençaient la pratique clinique «réelle» en Ouganda. Méthodes Nous avons évalué des adultes naïfs et infectés par le VIH. Nous avons utilisé la régression multivariée pour calculer les associations entre les périodes calendaires reflétant la publication d’études cliniques séminales ou les changements dans les directives et le calendrier de traitement antirétroviral après le début du traitement antituberculeux. Résultats Pour les patients avec numération des CD & lt; cellules / μL, la fraction commençant le traitement antirétroviral pendant et après l’instauration du traitement antituberculeux a augmenté de% à% et de% à% au cours de la période d’observation. La fraction des patients avec CD compte & gt; après ajustement pour les facteurs sociodémographiques, en comparant la plus récente à la première période calendaire, le taux d’initiation du TAR augmentait de -% de l’intervalle de confiance [CI], – multiplié par chez les patients ayant un nombre de CD de départ ≤ cellules / μL et par% de CI, – pli à -plié parmi ceux avec le nombre de CD de base & gt; cellules / μLConclusions Nous avons observé de grands changements dans la pratique clinique durant une période de données émergentes et de changement de lignes directrices chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose. des efforts sont encore nécessaires pour atteindre les niveaux cibles dans la pratique

Au cours de la dernière décennie, plusieurs études cliniques, y compris des essais randomisés, ont montré que commencer un traitement antirétroviral dès l’instauration du traitement antituberculeux peut réduire de manière significative la progression du SIDA et la mortalité chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine. La tuberculose associée Cependant, la mesure dans laquelle ces données émergentes et les directives cliniques changeantes basées sur ces données sont systématiquement mises en œuvre en Afrique – où le poids de la co-infection tuberculose / VIH est la plus élevée – reste incomplètement comprise. Compte tenu de la forte mortalité des patients atteints de tuberculose associée au VIH, ce taux de changement serait inacceptable. Comprendre la diffusion des données cliniques dans la pratique pour les patients en Afrique besoin urgent de quantifier les lacunes dans la mise en La réponse globale au fardeau de la tuberculose chez les patients VIH / SIDA a été documentée sous-optimale après le début du traitement antituberculeux en Afrique , mais à ce jour, aucune étude n’a explicitement cherché à identifier une association entre les preuves scientifiques émergentes et la pratique clinique changeante En Afrique du Sud, un centre intégré de traitement antituberculeux / VIH n’a documenté que le% d’ARV après le début du traitement antituberculeux, mais cette étude visait à identifier les prédicteurs sociodémographiques et cliniques du traitement antirétroviral et n’a pas évalué la relation entre changements dans la pratique Une autre étude a révélé que le délai médian entre le début de la thérapie antituberculeuse et le début du traitement antirétroviral était de & gt; mois Cependant, l’étude ne capte pas les effets des données importantes provenant d’essais randomisés récents [,,] Enfin, une étude au Malawi a évalué les changements dans les taux d’initiation du TAR après une initiative spécifique visant à raccourcir le TAR après un diagnostic de tuberculose. En effet, les lignes directrices de l’Organisation mondiale de la Santé pour l’initiation du traitement antirétroviral dans les pays à ressources limitées recommandent de commencer le traitement antirétroviral en quelques semaines seulement. après l’initiation de la thérapie de la tuberculose pour les patients avec un niveau de CD & lt; cellules / μL, – semaines pour les patients avec un niveau de CD – cellules / μL, et après le traitement de la tuberculose pour les patients avec un nombre de CD & gt; En octobre, des essais randomisés ont été publiés, suggérant que pour les patients avec un niveau de CD ≤ cellules / μL Dans, l’OMS a recommandé que les patients commencent un traitement antituberculeux dans les semaines suivant l’instauration du traitement antituberculeux chez tous les patients. En particulier, l’initiation du traitement antituberculeux dans les semaines suivant le début de la tuberculose a réduit la mortalité et la progression du sida [,,], ce qui a conduit à des directives actualisées de l’OMS dans cette étude. Nous avons surtout cherché à décrire dans quelle mesure les pratiques actuelles en matière de traitement antirétroviral chez les patients atteints de tuberculose associée au VIH dans les cliniques opérées par une grande organisation non gouvernementale ougandaise. La tuberculose associée au VIH dans un pays à faible revenu a été associée à ces changements discrets dans les lignes directrices ainsi qu’aux preuve

Méthodes

Conception de l’étude et population de patients

Nous avons évalué des patients adultes infectés par le VIH avec un diagnostic bactériologique ou clinique de tuberculose et qui ont été initiés au traitement antituberculeux dans des cliniques VIH en Ouganda soutenues par le MJAP de Makerere University entre août et septembre. Le premier site clinique était le Mulago Suppression Syndrome Clinique de l’ISS à Kampala, capitale de l’Ouganda Les patients diagnostiqués tuberculeux à la clinique de l’ISS reçoivent leur première prescription de traitement antituberculeux puis sont transférés dans une clinique spécialisée séparée qui fournit des soins VIH et tuberculeux à quelques mètres de la clinique VIH. La MMC offre des services de tuberculose et de VIH à tous ses patients infectés par le VIH dans la même structure. pour la tuberculose qui n’avait jamais commencé A RT Cette étude a été approuvée par les commissions d’évaluation institutionnelle de l’Université de Californie, de San Francisco et de l’Université Makerere ainsi que par le Conseil national ougandais pour la science et la technologie

Des mesures

Nous avons obtenu des données sociodémographiques et cliniques à partir des bases de données cliniques. Les informations cliniques sont enregistrées sur des formulaires normalisés fournis par le Ministère ougandais de la Santé et saisies dans une base de données Les dates d’initiation du traitement antituberculeux ont été enregistrées dans la base de données MJAP. Dans cette région, le diagnostic de tuberculose est le plus souvent diagnostiqué avec le système de notation des symptômes cliniques de l’OMS suivi de la positivité des frottis d’expectoration par la méthode de coloration de Ziehl-Neelsen ou la microscopie fluorescente avec coloration auramine-rhodamine et / ou radiographie thoracique suggestive. Les méthodes diagnostiques incluent l’échographie abdominale ou l’aspiration à l’aiguille fine des ganglions lymphatiques. Notre principale variable prédictive était l’heure calendaire, divisée en intervalles représentant les changements dans les preuves et les directives de l’OMS. Notre cadre était basé sur l’observation que les directives de l’OMS De août à décembre, l’OMS a recommandé de commencer le traitement antirétroviral – des semaines après le début de la thérapie antituberculeuse pour les patients avec un compte de CD. cellules / μL, – semaines pour les patients avec un nombre de CD – cellules / μL, et après l’initiation du traitement antituberculeux chez les patients avec un nombre de CD & gt; cells / μL Nous avons divisé cette période en intervalles avant et après janvier, marquant les changements dans les lignes directrices du MS afin de refléter les lignes directrices de l’OMS pour déterminer si des tendances temporelles sous-jacentes à l’initiation du TAR se produisaient en l’absence de changements spécifiques. Le troisième intervalle a débuté en janvier, après que l’OMS ait publié un guide sur le traitement antituberculeux pour tous les patients, quel que soit le taux de CD . La quatrième période de l’étude a débuté en octobre, lorsque des essais ont montré que Nombre de CD & lt; Les cellules / μL réduisent la mortalité et la progression du SIDA ont été publiées [,,] Pendant l’intervalle d’évaluation, il n’y a pas eu de changement de pratique contrôlé concernant le moment de l’initiation du TAR chez les patients tuberculeux dans les cliniques incluses dans cette étude.

Une analyse

Nous avons comparé les caractéristiques de base entre les sites en utilisant les tests de Wilcoxon et χ pour les variables continues et catégorielles. Nous avons décrit l’incidence cumulée de l’initiation du TAR après le début du traitement antituberculeux en présence de risques concurrents de perte de suivi et de décès. Dans cette analyse, l’observation commence à la date à laquelle la thérapie antituberculeuse est initiée et l’initiation ART est considérée comme l’événement d’intérêt. Dans les estimations de Kaplan-Meier, la perte de suivi ou les décès avant l’initiation du TAR seraient censurés, mais cela suppose Nous avons donc traité la perte de suivi et les décès avant le début du traitement antirétroviral comme un événement de risque concurrent. Nous avons défini les individus qui étaient perdus de vue parce qu’ils n’ont pas eu de visite de suivi quelques jours après leur dernière visite et qu’ils n’ont pas commencé le traitement antirétroviral au Fermeture d’atabase La principale variable prédictive était la période d’initiation du traitement antituberculeux, qui a été spécifiée comme catégories pour capter les changements dans la pratique associés aux changements d’orientation et à l’émergence de nouvelles preuves scientifiques décrites ci-dessus. Initiation ART, nous avons utilisé des approches analytiques Premièrement, nous avons utilisé l’analyse de survie et les modèles de risques proportionnels de Cox pour estimer les changements dans le temps d’un événement, qui est plus sensible aux changements dans la pratique. ART ou non dans un certain laps de temps recommandé Nous avons utilisé des modèles de Poisson log-link avec une estimation d’erreur standard robuste au lieu d’une régression logistique pour fournir plus de ratios de risque interprétables au lieu des rapports de cotes. par rapport au niveau CD des patients à l’initiation de la tuberculose, nous avons inclus un terme d’interaction entre le nombre de cellules CD stratifié comme ≤ cellules / μL ou & gt; cellules / μL et calendrier de l’initiation de la thérapie antituberculeuse Pour les deux modèles, les variables ont été choisies pour l’analyse multivariée sur la base d’un niveau de signification de P & lt; dans l’analyse univariée Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel Stata, version StataCorp, College Station, Texas

RÉSULTATS

Nous avons évalué des individus naïfs qui étaient traités pour la tuberculose: provenaient de la clinique Mulago ISS et provenaient de MMC Tableau Parmi les patients avec un nombre de CD ≤ cellules / μL au moment de l’initiation du traitement antituberculeux, la fraction déclenchant le traitement antirétroviral en quelques semaines était% ,%,% et% dans les périodes du calendrier Figure Lorsque analysé comme les fractions commençant dans les semaines, les chiffres ont augmenté à%,%,% et% Figure Parmi ceux avec un nombre de CD & gt; cellules / μL, la fraction initiée par semaines était%,%,% et% dans les périodes calendaires Figure Comparée à la première période, les ratios de risque ajustés pour le démarrage de TARV parmi ceux ayant un nombre de cellules CD ≤ cellules / μL dans le la période calendaire récente était seulement significative aux semaines [% intervalle de confiance [IC], -] et semaines [% IC, -], mais pas aux semaines [% CI, -] En revanche, le rapport de risque ajusté pour commencer le TAR en quelques semaines pour ceux avec des comptes de cellules CD & gt; cellules / μL n’était pas significatif [% IC, -] La seule variable indépendante du temps qui était associée à une probabilité plus élevée de commencer le TARV à tous les points de référence était le nombre de cellules CD initiales P & lt;

Tableau Caractéristiques de base de la cohorte, stratifiée par site et variable démographique plurielle Mulago n = Mbarara n = Combinée N = sexe féminin,%%%% Âge au moment du début du traitement antituberculeux, IQR médian – – – Nombre initial de CD au moment du traitement antituberculeux initiation, cellules / μL, médiane IQR – – – Poids initial au moment de l’initiation du traitement antituberculeux, kg, IQR médian * – * – – Calendrier Dates d’initiation du traitement de la tuberculose Nombre d’individus% Avant janvier * * Janvier – Décembre * * Janvier – Septembre * * À partir du mois d’octobre * * Variable démographique Mulago n = Mbarara n = Combinée N = Sexe féminin,%%%% Âge au moment du début du traitement antituberculeux, IQR médian – – – Nombre initial de CD au moment du début du traitement antituberculeux, cellules / μL, médiane IQR – – – Pesée de base t au début du traitement antituberculeux, kg, QRQ médian * – * – – Calendrier Dates de début du traitement de la tuberculose Nombre d’individus% Avant janvier * * janvier – décembre * * janvier – septembre * * Après octobre * * Abréviation: IQR , intervalle interquartile * P & lt; Voir grand

Figure Vue largeTélécharger Diagramme montrant la proportion de personnes commençant une thérapie antirétrovirale ART à, et semaines après l’instauration de la thérapie antituberculeuseFigure Vue largeTélécharger Diagramme de la barre décrivant la proportion de personnes commençant un traitement antirétroviral ART à, et semaines après le début de la thérapie antituberculeuse. La perte de suivi par mois était de% IC%,% -% stratifiés par périodes de calendrier, les taux de perte au suivi ne différaient pas mesurablement Parmi les patients ayant un nombre de cellules CD ≤ cellules / μL, seuls les Période récente de calendrier plus tard qu’en Octobre a eu un risque significativement plus grand de commencer le traitement antirétroviral que la période de base de référence, avec un rapport de risque de dans l’analyse multivariée Tableau Parmi ceux avec des comptes de CD & gt; cellules / μL, les individus avaient un risque accru de commencer le TAR dans les périodes calendaires les plus récentes par rapport à la période de référence. Tableau et figure Le faible poids initial et le nombre de cellules CD étaient associés

Tableau Modèles de risques proportionnels univariés et multivariés de Cox Décrivant les facteurs associés au taux de traitement antirétroviral Facteur d’initiation Univarié HR% CI Multivarié HR% CI Âge, par an – NA Sexe Féminin Référence mâle – – Poids initial, par kg – – Nombre initial de CD, par cellules / μL – – Site Mbarara Référence Mulago – NA Calendrier si le nombre de CD & gt; cellules / μL Avant janvier Référence Référence Janvier – Décembre – – Janvier – Septembre – – À compter du mois d’octobre – – Heure du calendrier si nombre de CD ≤ cellules / μL Avant janvier Référence Référence Janvier – Décembre – – Janvier – Septembre – – À partir du mois d’octobre – – Facteur Univarié HR% CI Multivarié HR% CI Âge, par an – NA Sexe Femelle Référence Mâle – – Poids initial, par kg – – Nombre initial de CD, par cellules / μL – – Site Mbarara Référence Mulago – NA Calendrier si CD compte & gt ; cellules / μL Avant janvier Référence Référence Janvier – Décembre – – Janvier – Septembre – – À compter du mois d’octobre – – Heure du calendrier si nombre de CD ≤ cellules / μL Avant janvier Référence Référence Janvier – Décembre – – Janvier – Septembre – – À partir du mois d’octobre – – Abréviations: CI, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; NA, non applicableVoir grand

Figure Vue largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier illustrant l’incidence cumulative de l’initiation de la thérapie antirétrovirale après l’instauration d’un traitement contre la tuberculose stratifiée par le temps calendaire A, Individus ayant un compte de CD & gt; cellules / μL au début du traitement antituberculeux B, Individus avec numération CD ≤ cellules / μL au moment du début du traitement antituberculeux Les données sont présentées sous forme d’incidence cumulée% d’intervalle de confiance Abréviation: ART, traitement antirétroviralFigure Voir grandTélécharger DiapositivesKaplan-Meier illustrant cumulatif l’incidence de l’initiation du traitement antirétroviral après l’instauration du traitement de la tuberculose stratifiée par le temps calendaire A, Individus ayant un compte de CD & gt; cellules / μL au moment du traitement antituberculeux initiation B, Individus avec numération CD ≤ cellules / μL au moment du début du traitement antituberculeux Les données sont présentées sous forme d’incidence cumulée% d’intervalle de confiance Abréviation: ART, traitement antirétroviral

DISCUSSION

Les «leaders d’opinion» nationaux sont plus propices au changement que les réseaux sociaux «groupés» où de petits groupes de praticiens s’influencent mais où l’influence de ces groupes est limitée Des études suggèrent que les médecins nord-américains ont tendance à former des cliques groupées. En outre, les régions du monde où les soins de santé sont dispensés en grande partie par des prestataires de niveau intermédiaire où la pratique est plus standardisée peuvent accepter les données plus facilement que dans les contextes à ressources élevées où les individus Enfin, il a été noté que l’Ouganda a une plus grande diversité de partenaires d’exécution et une infrastructure de prestation hétérogène. Certains spéculent que cette diversité entraîne des coûts plus élevés, mais elle peut aussi permettre au paysage d’implantation d’inclure les «early adopters» des innovations. L’étude confirme le consensus émergent selon lequel, même dans les milieux où la diffusion est évidente, la diffusion ciblée et le transfert stratégique des connaissances et la mise en œuvre active, l’adoption gérée dans les contextes locaux est nécessaire pour atteindre un niveau acceptable. De manière spécifique, dans notre étude, la fraction absolue des patients ayant un niveau de CD ≤ cellules / μL initiant un TAR au cours du mois a changé de façon spectaculaire, mais la fraction atteignant le repère de la semaine définie dans certains essais randomisés n’a pas changé de façon mesurable. notez que seulement% de ceux avec le nombre de cellules de CD & gt; cellules / μL ont commencé le TAR dans le délai recommandé de – semaines de la dernière période calendaire Identifier et traiter systématiquement les barrières restantes est nécessaire pour compléter la traduction des preuves dans la pratique Ces obstacles peuvent inclure les craintes de développer un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; augmentation de la toxicité des médicaments associée à un traitement combiné contre la tuberculose et le VIH; augmentation du fardeau de la pilule, ce qui pourrait nuire à l’observance; En outre, des défis logistiques à l’initiation rapide peuvent également être en jeu: les patients doivent souvent revenir à une deuxième visite pour des résultats de CD, et la visite de retour est souvent des semaines de la première visite. cette visite de retour, même si le traitement antirétroviral est commencé immédiatement, le délai de référence de la semaine aura été manqué. Des modifications supplémentaires au niveau des systèmes, telles que la mise en œuvre de tests de numération des cellules CD sur le lieu de soins, pourraient limitations Étant donné que nous nous concentrons uniquement sur la région du monde et dans une organisation particulière avec des affiliations académiques et avec plusieurs médecins, notre étude peut ne pas être généralisable à tous les programmes de services VIH en Afrique. Cependant, en regardant à la fois un Nous offrons une opportunité unique de voir le spectre de la prise en charge de la co-infection VIH / tuberculose en Ouganda. Deuxièmement, l’incidence cumulée des individus qui Cependant, l’utilisation de modèles de risque concurrents équivaut à supposer que les patients qui sont décédés et ceux qui sont perdus de vue ne réussissent pas à commencer un traitement antirétroviral et sont donc conservateurs. Troisièmement, nous notons qu’il peut y avoir d’autres tendances séculaires qui pourraient expliquer ces changements dans les taux d’initiation du traitement, y compris une plus grande acceptabilité du patient, la disponibilité du traitement antirétroviral et le confort général du personnel de la clinique. changements importants dans le taux au cours des premières années d’observation -, nous supposons que les changements dans les recommandations et les données émergentes ont joué un rôle beaucoup plus central. Enfin, l’utilisation d’une base de données clinique nous a également empêché d’expliquer initiation retardée au traitement antirétroviral D’autres recherches sont nécessaires pour déterminer si les retards de l’ère récente étaient dus au patient, au contexte ou à l’établissement. En résumé, nous avons constaté que dans les cliniques de prestation de soins antirétroviraux en Ouganda, la diffusion rapide des données scientifiques dans la pratique clinique se produit au moment de l’insécurité alimentaire et de la pauvreté, des difficultés de transport, de la stigmatisation ou de l’absence de soutien social. Bien que le changement ait été rapide, la fraction des patients qui débutent dans des délais définis par des essais randomisés dans les semaines suivant l’instauration du traitement antituberculeux pour les patients avec un nombre de CD ≤ cellules / μL et dans les semaines pour tous les autres patients demeure sous-optimal Des études supplémentaires utilisant des méthodes quantitatives et qualitatives doivent être menées pour traiter spécifiquement les obstacles spécifiques au fournisseur, au patient et à la structure du traitement antirétroviral chez les personnes atteintes de tuberculose associée au VIH, afin de développer de nouvelles stratégies pour combler ce fossé, politique et pratique clinique

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Megan Wenger, MPH, pour sa contribution statistique ainsi que Gabriel Chamie, MD, et George Rutherford, MD, pour leur examen du manuscrit. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health numéro K AIPotential conflits de intérêt Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués