Arrêt du traitement d’entretien de la méningite à Cryptococcus chez les patients atteints du SIDA traités par un traitement antirétroviral hautement actif: une étude observationnelle internationale

Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique évaluant l’innocuité de l’arrêt du traitement d’entretien de la méningite cryptococcique après reconstitution immunitaire. Les critères d’inclusion étaient un diagnostic définitif antérieur de la méningite cryptococcique, un nombre de cellules CD de & gt; Le principal critère d’évaluation était la rechute de la maladie cryptococcique. En juillet, les patients ont été inclus. / μL et la charge médiane du virus plasmatique était & lt; log copies / mL, et l’antigène cryptococcique sérique était indétectable chez les patients Au cours d’une période médiane de suivi de plusieurs mois, -; années-personnes, événements ont été observés incidence, événements par personne-années; % intervalle de confiance, – Trois de ces patients avaient un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL et un résultat positif au test d’antigène cryptococcique sérique au cours de l’épisode récurrent En conclusion, l’arrêt du traitement d’entretien pour la méningite cryptococcique est sûr si le nombre de cellules CD augmente à & gt; cellules / μL pendant la multithérapie antirétrovirale Une infection cryptococcique récidivante doit être suspectée chez les patients dont les résultats des tests sériques de l’antigène cryptococcique redeviennent positifs après l’arrêt du traitement d’entretien

L’avènement de la multithérapie a profondément affecté non seulement l’incidence des infections opportunistes, mais aussi les recommandations pour la prophylaxie primaire et secondaire En fait, il est possible d’arrêter les schémas prophylactiques si le nombre de cellules CD augmente à une valeur supérieure à celle indiquer le risque de développer des infections opportunistes avant la disponibilité de HAART La prise en charge de la méningite cryptococcique associée au SIDA ne diffère pas significativement de la prise en charge d’autres infections opportunistes associées au SIDA, et la multithérapie peut, en fait, diminuer le risque. de récurrence une fois que l’infection a été traitée de manière adéquate Nous avons étudié des personnes avec un diagnostic de CM dont le nombre de CD a augmenté à & gt; cellules / μL pendant la multithérapie et qui ont interrompu le traitement d’entretien pour déterminer si le traitement d’entretien de la MC peut être interrompu sans danger chez les patients ayant une reconstitution immunitaire présumée

Sujets, matériaux et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective multicentrique sur l’interruption du traitement d’entretien de la MC chez des sujets traités par HAART ayant un nombre de cellules CD de & gt; Les antigènes cryptococciques ont été détectés dans des échantillons de sérum et de liquide céphalorachidien à l’aide de systèmes d’agglutination au latex disponibles dans le commerce. Dossiers de patients observés dans les centres énumérés dans la section du groupe d’étude. Critères d’inclusion et d’exclusion Nous avons inclus les patients infectés par le VIH qui avaient un diagnostic définitif de ⩾ épisode de MC lorsque leur numération de cellules CD était & lt. ; cellules / ul, qui ont reçu un traitement d’entretien, et qui ont arrêté le traitement d’entretien après avoir atteint un nombre de cellules CD de & gt; Un diagnostic de CM a été considéré comme définitif si Cryptococcus neoformans a été isolé à partir d’un échantillon de LCR ou s’il y a eu un résultat positif d’un titrage d’antigène cryptococcique ou d’une étude de préparation d’encre CSF en Inde. Le fluconazole, l’itraconazole et l’amphotéricine B ont été définis comme une association of d’antirétroviraux. La décision d’interrompre le traitement d’entretien était soit une décision indépendante prise par le patient, soit une consultation entre individus. Les points principaux de l’étude étaient un diagnostic confirmé de récurrence de MC, de tout signe de maladie cryptococcique ou de décès. Les critères secondaires étaient toute nouvelle maladie définissant le SIDA , une diminution du nombre de cellules CD à & lt; cellules / μL, et rétablissement de la thérapie d’entretienAnalyse statistique Tous les participants qui ont subi une évaluation de suivi après l’arrêt du traitement d’entretien ont été inclus dans l’analyse La durée du suivi a été mesurée du moment de l’arrêt jusqu’à la dernière visite ou la date à laquelle un critère principal a été atteint Les Incidences de CM et les décès liés à cette infection opportuniste ont été calculés pour la période pendant laquelle les patients ne recevaient pas de traitement d’entretien. Les événements étaient supposés avoir une distribution de Poisson. Incidence du logiciel SAS End Points, version SAS Institute, a été utilisé pour l’analyse statistique

Résultats

Caractéristiques des patients

Un total de patients a été inclus dans l’étude La durée médiane de suivi était mois mois, mois Le nombre de patients inscrits dans chaque pays et certaines caractéristiques épidémiologiques et cliniques des participants à l’étude sont présentés dans le tableau Le temps médian de la première Le diagnostic de CM à la fin de la période d’observation était de mois, mois La durée médiane de HAART avant l’arrêt du traitement d’entretien était de plusieurs mois, mois La durée médiane de la thérapie d’entretien était de mois, mois La médiane de la première Nombre de cellules CD de & gt; En fait, les cliniciens ou les patients ont eux-mêmes décidé d’interrompre le traitement d’entretien chez les patients% dans le mois suivant le premier compte de cellules CD de & gt; cellules / μL, alors que, pour les autres patients%, le temps médian était de

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des adultes infectés par le VIH qui recevaient un traitement antirétroviral et qui ont abandonné le traitement d’entretien de la méningite à cryptocoqueTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des adultes infectés par le VIH qui recevaient un traitement antirétroviral et qui interrompaient le traitement d’entretien de la méningite cryptococcique

Nombre de cellules CD, charge de virus plasmatique et détection d’antigène cryptococcique

Les paramètres viro-immunologiques et les données sur l’antigène cryptococcique sérique sont présentés dans le tableau Vingt-cinq pour cent des patients ayant un résultat positif à l’antigène cryptococcique sérique au moment de l’arrêt du traitement antifongique ont continué à avoir des résultats positifs pendant la période de suivi. intervalle,: -: Cinq% des patients ayant un résultat sérum cryptococcique négatif au moment de l’arrêt ont eu des résultats positifs pendant la période de suivi:,:, et: pour le patient et: pour les patients Traitement d’entretien pour CM n’a pas été redémarré sur la base du titre d’antigène cryptococcique sérique seul

Tableau View largeTélécharger slideViroimmunological paramètres et la détection de l’antigène cryptococcal chez les patients qui ont arrêté la thérapie d’entretien pour la méningite cryptococciqueTable View largeTélécharger slideViroimmunological paramètres et la détection de l’antigène cryptococcique chez les patients qui ont arrêté le traitement d’entretien pour la méningite cryptococcique

Incidence des points de terminaison primaires

Aucun événement n’est survenu pendant une période médiane de mois-années où les patients prenaient à la fois une multithérapie et un traitement d’entretien pour CM. L’incidence pendant cette période était de% IC, – cas par année-personne. de la médiane des années-personnes, mois; intervalle, – mois, cas de MC et d’infections cryptococciques extra-méningées ont été diagnostiqués L’incidence de rechute d’infection cryptococcique était des cas par personne-années% IC, – cas par personne-années; P =, par rapport à la période où les patients recevaient un traitement d’entretien

Les rapports de cas

Patient A – Un homme âgé a arrêté le traitement d’entretien pour CM et la prophylaxie primaire de PCP mois après le début de HAART et mois après le diagnostic de CM Au moment où la prophylaxie a été interrompue mois après un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL a été atteint, le nombre de cellules CD était de cellules / μL% du nombre total de lymphocytes, la charge de virus plasmatique était & lt; Le résultat du test d’antigène cryptococcique sérique était négatif Deux mois plus tard, il a été admis à l’hôpital en raison de fièvre et de dyspnée. Une radiographie thoracique a révélé des infiltrats interstitiels bilatéraux. Les titres sériques et antigéniques du cryptocoque étaient: Les cultures de LCR étaient négatives Résultats de la chimie du LCR normaux Examen d’un lavage broncho-alvéolaire Échantillon de BAL échoué à récupérer des pathogènes Le nombre de cellules CD était de cellules / μL, et la charge de virus plasmatique était de copies / mL Le patient a été guéri avec un traitement complet de triméthoprime -sulfaméthoxazole et amphotéricine BPatient Un homme âgé de -16 ans a arrêté le traitement d’entretien pendant des mois CM après le début du HAART, des mois après le diagnostic de CM, et des mois après un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL a été atteint Son nombre de cellules CD était de cellules / μL% du nombre total de lymphocytes, sa charge de virus plasmatique était & lt; Le résultat du test d’antigène cryptococcique sérique était négatif. Onze mois après l’arrêt du traitement d’entretien, le patient avait un taux élevé de lactose déshydrogénase U / L Il était asymptomatique Le nombre de cellules CD était de cellules / μL% du nombre total de lymphocytes, et la charge virale plasmatique était & lt; copies / mL Un scanner du corps a révélé une masse splénique Le patient avait plusieurs déficits moteurs transitoires imitant les attaques ischémiques L’IRM du cerveau a révélé de petits nodules de diamètre, – mm sur le plancher crânien Les résultats de la CSF et de la pression étaient normaux Les résultats des analyses de sérum cryptococcique étaient négatifs. Les résultats des cultures de sang, de BAL et de LCR étaient négatifs. Une splénectomie diagnostique a été réalisée et le diagnostic histopathologique a révélé une néoformance C. La patiente a été traitée avec succès par l’amphotéricine liposomale. traitement d’entretien pendant CM mois après le début de la multithérapie antirétrovirale, des mois après le diagnostic de la maladie de Crohn et des mois après un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL atteint Le nombre de cellules CD du patient était de 1 μL / μL, sa charge virale plasmatique était de 1 μL / mL et un test de sérum cryptococcique sérique n’a pas été réalisé. Un an plus tard, le patient était admis à l’hôpital Un examen du liquide céphalo-rachidien révèle seulement un niveau de protéine de mg / μL et une numération lymphocytaire de lymphocytes / μL. Le titre d’antigène cryptococcique du LCR était: et la culture de CSF donnait des néoformanes C. le nombre de cellules CD du patient était de cellules / μL% du nombre total de lymphocytes, et sa charge de virus plasmatique était & lt; copies / mL Le patient a été traité par amphotéricine B, sulfadiazine et pyriméthamine. Le patient est décédé d’une insuffisance respiratoire des mois après l’hospitalisation. Une autopsie n’a pas été pratiquéePatient Un homme de 18 mois a arrêté le traitement d’entretien pendant des mois après un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL a été atteint et des mois après le diagnostic de CM Le nombre de cellules CD du patient était de cellules / μL% du nombre total de lymphocytes, sa charge de virus plasmatique était de & lt; Les résultats d’un examen de l’antigène cryptococcique sérique étaient négatifs. Un mois plus tard, il avait de la fièvre, de la toux et des maux de tête. Les résultats d’un examen physique étaient normaux. Les résultats de la culture du LCR étaient négatifs CT du corps a révélé ganglions lymphatiques médiastinaux, péri-aortiques et abdominaux L’examen histologique d’un échantillon de ganglion lymphatique a révélé la présence de C neoformans Culture n’a pas été effectuée Le patient a été traité avec succès fluconazole orale

Points de fin secondaires

En dehors de ceux décrits ci-dessus, aucun autre décès ou événement lié au SIDA ne s’est produit pendant la période d’observation. Cinq patients% avaient un compte de cellules CD confirmé de & lt; cellules / μL; pour ces patients, le nombre de cellules CD a été attribué à l’arrêt du traitement antirétroviral. Un des patients a développé une CM, alors que le traitement d’entretien du CM a été réinitialisé chez les patients restants.

Discussion

à l’époque pré-HAART, sans traitement d’entretien antifongique,% -% des patients ont connu une rechute de cette infection opportuniste au cours de l’année de suivi Cependant, dans la présente étude, seuls les événements se sont produits Ceci suggère que la récupération de cellules CD observée pendant le HAART est associée à une protection contre la méningite cryptococcique récidivante et qu’il semble sûr de retirer le traitement d’entretien de la cryptococcose chez les personnes infectées par le VIH qui ont une reconstitution immunitaire présumée chez les patients Le test de l’antigène cryptococcique est un indicateur sensible et relativement spécifique de la cryptococcose du SNC Une infection cryptococcique active peut être présente chez certains patients ayant des résultats positifs aux tests de dépistage de l’antigène cryptococcique, mais une culture fongique négative résultats Les recommandations récentes ont été de présumer tre chez toute personne infectée par le VIH qui présente un résultat positif au test d’antigène cryptococcique et un résultat de culture négatif, indépendamment de la présence ou de l’absence de symptômes cliniques Plusieurs études ont noté le manque d’utilité clinique. L’antigène cryptococcique du LCR, mais aucune des études n’a jamais abordé le scénario d’un résultat de test antigénique devenant négatif et devenant plus tard positif En l’absence de telles données, il semblerait prudent de considérer ceci comme une maladie récidivante ou une réinfection avec C neoformans Nous ne connaissons pas d’autres rapports décrivant la réversion d’un résultat négatif au test sérum-cryptococcus sérum à un résultat positif. Ceci a été le cas pour les patients qui ont eu des épisodes récurrents d’infection cryptococcique. avant l’ère HAART, il était courant de dire, “semel Cryptococcus, semper Cryptococcus” c’est-à-dire, “une fois que vous avez eu une infection à Cryptococcus, vous aurez toujours i Après l’avènement du HAART, et sur la base des résultats de la présente étude, on peut conclure que l’infection à C. neoformans peut être complètement éradiquée ou rester latente chez la plupart des patients, mais elle peut rechuter ou développer une nouvelle infection. Notre étude nous amène à renforcer l’indication d’une surveillance étroite du nombre de cellules CD chez les patients qui arrêtent la thérapie d’entretien. En effet, le patient présente une diminution rapide et imprévisible du nombre de cellules CD, malgré une charge virale plasmatique indétectable Après l’avènement de l’ère HAART, certains essais observationnels et randomisés ont rapporté l’apparition d’infections opportunistes chez des patients avec un nombre de cellules CD supérieur à ce qui est considéré comme étant à risque. C’est également le cas pour des patients que nous décrivons qui ont eu une rechute de CMW en interprétant les résultats de cette étude, les limites principales devraient être considérées d’abord, en raison du r Etrospective, la nature observationnelle de l’étude, nous ne pouvons pas exclure la possibilité de surreprésentation des personnes avec une maladie plus stable Parce que la présente étude, qui avait une grande taille d’échantillon, a démontré que des épisodes récurrents de CM sont possibles. où l’endémie est justifiée Néanmoins, un essai randomisé mené en Thaïlande avec un échantillon de petite taille a rapporté l’absence d’épisodes récurrents dans le bras de sevrage après l’année de suivi La deuxième limite de notre étude est qu’elle ne aborder la question de savoir quand le traitement d’entretien de la MC peut être interrompu sans danger Les directives les plus récentes suggèrent d’attendre jusqu’à – mois après le premier décompte de cellules CD de & gt; cellules / μL est atteint Dans la présente étude, la moitié des patients ont arrêté le traitement peu de temps après que le nombre de cellules CD a augmenté à & gt; cellules / μL, et aucun de ces patients n’a eu un épisode récurrent Au contraire, tous les événements sont survenus chez des patients qui ont arrêté un traitement d’entretien antifongique après avoir eu un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL pendant ⩾ mois Une explication possible est que ces patients peuvent avoir eu des défauts immunitaires spécifiques contre les néoformans C qui ne sont pas systématiquement évalués dans les laboratoires cliniques Une autre possibilité que nous ne pouvons pas exclure est la réinfection. considéré comme sûr d’interrompre la thérapie d’entretien pour CM après HAART et un compte de CD & gt; cellules / μL Néanmoins, les patients doivent être soigneusement surveillés pour une diminution soudaine du nombre de cellules CD afin de réintroduire des régimes prophylactiques. En outre, il peut être utile de mesurer une valeur de l’antigène cryptococcique sérique au moment de l’arrêt du traitement antifongique. Il peut être prudent de traiter empiriquement les patients dont les résultats négatifs redeviennent positifs Enfin, les patients devraient recevoir des conseils clairs concernant ce risque et devraient être surveillés de près pour l’apparition de nouveaux symptômes, tels que des maux de tête ou de la fièvre.

Le groupe de travail international sur la cryptococcose

Membres Anna Maria Cattelan Clinique des maladies infectieuses, Padoue, Italie; Roberto Manfredi et Francesco Chiodo, clinique des maladies infectieuses, Université de Bologne, Italie; Luca Guerra Département des maladies infectieuses, Bologne, Italie; Libera Maria Vaira Département des maladies infectieuses, Monza, Italie; Rinaldo Roda et Florio Ghinelli Département des maladies infectieuses, Ferrara, Italie; Patrizia Orlandi et Massimo Arlotti Département des maladies infectieuses, Rimini, Italie; Antonietta Cargnel, Gaia Jachetti et Marco Fasan Département des maladies infectieuses, Milan, Italie; Paola Mele, Bruna Pasticci, Franco Baldelli et Giuliano Stagni, Clinique des maladies infectieuses, Pérouse, Italie; Marco Moroni et Giuliano Rizzardini Département des maladies infectieuses, Busto Arsizio, Italie; Maria Alessandra Ursitti et Giacomo Magnani Département des maladies infectieuses, Reggio Emilia, Italie; Andrea De Luca, Adriana Ammassari, et Roberto Cauda, ​​Clinique des maladies infectieuses, Université catholique, Rome; Alessandra Govoni et Andrea Antinori Institut national des maladies infectieuses, “L Spallanzani”, Rome; Esteban Martínez, José M Miró, Felipe García-Alcaide, Anna Milinkovic, José Bernardo Pérez-Cuevas, Maria Eugenia Valls, Miguel Angel García-Viejo, José Mallolas, et José M Gatell Clinique Idibaps-Hospital, Université de Barcelone, Barcelone, Espagne ; Juan Carlos Lopez Bernaldo de Quiros, J. Cosin, P. Miralles, J. Berenguer et Unité des Maladies Infectieuses B Padilla, Hôpital Gregorio Marañon, Madrid; Cristina Mussini, Vanni Borghi, Andrea Bedini, et Roberto Esposito Clinique des maladies infectieuses et tropicales, Modène, Italie; Paola Cinque et Adriano Lazzarin Università Vita e Salute, Milan, Italie; Hôpital Pere Domingo de la Santa Creu à Sant Pau, Barcelone, Espagne; Pedro Cahn et Omar Sued, Clinique des Maladies Infectieuses, Hôpital JA Fernandez, Buenos Aires, Argentine; Philippe Bossi et Christine Katlama Maladies Infectieuses et Tropicales, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Antonella d’Arminio Monforte, Spinello Antinori, et Mauro Moroni Clinique des maladies infectieuses, Université de Milan, Italie; Mark Nelson, Nneka Nwokolo et Brian Gazzard Chelsea et Westminster Hospital, Londres, Royaume-Uni; Martin Fisher Département des maladies infectieuses, Brighton, Royaume-Uni; Silvia Helou et Ricardo Negroni, Hôpital des maladies infectieuses “F J Muñiz”, Buenos Aires, Argentine; et Judith Aberg Département de médecine interne, Division des maladies infectieuses, Université de Washington, St Louis, Missouri