Analyse des événements non liés au SIDA chez les contrôleurs du VIH

Contexte Virus de l’immunodéficience humaine Les contrôleurs du VIH ont la capacité de maintenir la virémie à des niveaux extrêmement bas ou indétectables sans traitement antirétroviral. Bien que ces patients aient été largement étudiés, les informations sur les résultats cliniques, surtout en ce qui concerne les manifestations non SIDA, sont rares. Méthodes Les données sur les nADs ont été enregistrées pour les contrôleurs du VIH au sein du Réseau multiculturel espagnol de recherche sur le sida. Cohorte de contrôleurs du VIH ECRIS Pourcentages et taux d’incidence bruts CIR par personne-année de suivi Les données démographiques et immunologiques recueillies auprès des contrôleurs ont été incluses dans un modèle multivarié. Les données démographiques et immunologiques recueillies auprès des contrôleurs ont été incluses dans un modèle multivarié. pour évaluer les facteurs qui étaient Les contrôleurs du VIH subissent des nADs, bien qu’à des taux inférieurs à ceux des patients qui ne contrôlent pas spontanément le virus [% intervalle de confiance {CI}, -] par PYFU et [% IC, -] par PYFU, respectivement; P & lt; La co-infection par le virus de l’hépatite C était le principal facteur associé aux nADs dans toutes les périodes étudiées Bien que les événements hépatiques étaient les plus fréquents, ils représentaient seulement environ% des événements totaux CIR des événements cardiovasculaires augmentés dans la période post-perte de contrôleConclusions La co-infection par le VHC et le VIH était le principal facteur associé aux nades hépatiques et extrahépatiques chez les contrôleurs du VIH L’éradication de l’infection par le VHC peut améliorer la présence de comorbidités chez ces patients.

VIH, contrôleurs, événements non liés au sida, co-infection par le VHC Virus de l’immunodéficience humaine Les contrôleurs du VIH sont un groupe rare de patients infectés par le VIH qui peuvent maintenir une faible virémie en l’absence de traitement antirétroviral . d’un traitement fonctionnel , il est important de déterminer les résultats cliniques de ces patients. Les événements non définissant le SIDA sont les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral combiné suppressif. Certains auteurs ont signalé que les sujets témoins VIH présentaient des taux similaires de naïves chez les patients VIH ayant un statut immunodéprimé , tandis que d’autres ont rapporté des taux plus élevés d’hospitalisation due aux événements cardiovasculaires chez les contrôleurs d’élite à court terme. suivi La rareté de ces patients et la difficulté de recueillir des dossiers de série à long terme suivent Ces études sont donc particulièrement complexes. Nous avons donc consolidé une grande cohorte multicentrique pour compiler des informations cliniques épidémiologiques sur les contrôleurs du VIH. Le but de cette étude était d’analyser le taux de fréquence et les facteurs associés aux nades dans une large cohorte de Contrôleurs du VIH avec suivi à long terme

PATIENTS ET MÉTHODES

Les données cliniques et épidémiologiques fournies par les patients ont été incluses dans la cohorte des contrôleurs VIH du Réseau de Recherche sur le SIDA. ECRIS est une cohorte ouverte et multicentrique de patients contrôleurs du VIH dont les données proviennent de la cohorte des non-progresseurs à long terme et de la cohorte des le Réseau espagnol de recherche sur le SIDA CoRIS , et différents centres cliniques Chaque patient participant a signé un formulaire de consentement éclairé Le programme a été approuvé par les comités d’examen institutionnels des hôpitaux et centres participants L’information a été soumise à des contrôles internes de qualité. censuré l’étude en Novembre Critères d’inclusion étaient des patients avec charge virale VL & lt; Copies d’ARN du VIH / mL en l’absence de traitement antirétroviral pendant au moins l’année de suivi et avec les enregistrements de données nADE n = contrôleurs Elite n = ont été définis comme contrôleurs avec des LV inférieures à la limite de détection. n = étaient des contrôleurs avec des VL entre et des copies d’ARN VIH / mL Une description de la progression virologique et immunologique, du SIDA et de la mort chez ces patients a été décrite précédemment Seulement dans le but de comparer les taux et la fréquence des nAD. non-contrôleurs, un groupe témoin de patients infectés par le VIH de notre cohorte Unité des maladies infectieuses, Hôpital universitaire Virgen del Rocío, qui ont visité consécutivement notre unité jusqu’en avril ont été analysés Les patients sans données nADE et les contrôleurs VIH ont été exclus de ce groupe de comparaison. dans cette étude adaptée des lignes directrices du CoRIS étaient les suivantes: maladie cardiovasculaire maladies cardiaques CVD, maladies cérébrovasculaires malaises, artériopathies périphériques, hypertension pulmonaire primitive ou endocardite, tumeurs malignes carcinomes ou lymphomes, maladies hépatiques insuffisance hépatique, cirrhose, hémorragies digestives causées par des varices oesophagiennes, encéphalopathie hépatique, transplantation hépatique ou carcinome hépatocellulaire, troubles métaboliques diabète sucré ou acidose lactique, bactérienne pneumonie, maladies rénales insuffisance rénale chronique, tubulopathie rénale, syndrome néphrotique, hémodialyse ou début de dialyse péritonéale, greffe rénale et ostéonécroseNous avons réalisé une analyse pour étudier les taux et les facteurs associés aux nades pendant toute la période de suivi. la sous-analyse qui sépare le suivi en «période sous contrôle» et en «période post-perte de contrôle». La période sous contrôle s’étend du diagnostic VIH au point de perte de contrôle pour les patients qui ont perdu spontanément contrôle virologique ou CART initié ou le dernier temps de suivi point pour les patients qui n’ont pas perdu le contrôle La période post-perte de contrôle s’étend du point de perte de contrôle au dernier point temporel de suivi La perte de contrôle spontané a été définie comme une VL & gt; Copies d’ARN du VIH / mL pour & gt; l’année ou l’initiation du TARV selon les critères cliniques Dans chaque période, les analyses ont été réalisées à la fin du suivi

Covariables

Les données enregistrées dans ECRIS utilisées comme covariables dans les analyses d’association avec les nADs étaient le sexe, l’âge à la fin du suivi, l’âge au diagnostic du VIH, le temps écoulé depuis le diagnostic VIH, la catégorie de risque, les lymphocytes T CD et CD La numération des lymphocytes T CD à nADE représentait le point de collecte de données le plus proche de l’événement, et le rapport CD: CD a été calculé à partir des données recueillies en quelques mois. Avant l’événement, le statut de l’infection par le VHC était basé sur l’ARN du VHC détectable

Mesure des biomarqueurs dans le plasma cryoconservé

Les niveaux plasmatiques de protéine C réactive à haute sensibilité hs-CRP, β-microglobuline βM et D-dimères ont été réalisés comme décrit précédemment

Analyses statistiques

Les variables catégoriques ont été exprimées en nombre et en pourcentage, et les variables continues ont été exprimées en médiane et intervalle interquartile. Le taux d’incidence brut CIR des nades a été défini comme le taux de toutes les causes de nades pour une population dans une période donnée. nombre total de premiers nADs divisé par la somme du suivi de chaque patient, et exprimé comme le CIR par personne-années de suivi PYFU avec% d’intervalles de confiance CI La comparaison entre les taux a été réalisée avec la plateforme OpenEpi Pour les analyses univariées, les tests U et Mann-Whitney U ont été appliqués antagoniste . Pour les analyses bivariées et multivariées, un modèle de régression logistique par étapes a été appliqué Toutes les variables avec une valeur de P & lt; ont été inclus dans l’analyse multivariée, et P & lt; a été considérée comme significative Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version du logiciel SPSS IBM SPSS, Chicago, Illinois

RÉSULTATS

Caractéristiques du patient

Les contrôleurs du VIH ont tendance à être plus âgés au moment de la censure [IQR, -] années vs [IQR, -] années; P = De plus, il y avait une plus faible proportion d’hommes% vs% dans ce groupe que dans les non-contrôleurs P & lt; Le temps écoulé depuis le diagnostic du VIH était également plus long chez les contrôleurs [IQR, -] vs [IQR, -] ans; P & lt; , et le nadir CD T-cellule était plus élevé [IQR, -] vs [IQR, -] cellules / μL; P & lt; Comme prévu, la proportion de patients qui ont commencé le TARC chez les non-contrôleurs était plus élevée que chez les contrôleurs% vs%; P & lt; Bien qu’il n’y ait pas eu de différence dans la proportion de consommateurs de drogues injectables par voie intraveineuse entre les groupes, il y avait une proportion plus élevée de patients co-infectés par le VIH / VHC dans les contrôleurs% vs%; P & lt; Tableau supplémentaire

Fréquences et taux non liés au sida

La contribution des contrôleurs VIH était PYFU Soixante-cinq patients expérimentés au moins nADE; de ceux-ci, a souffert plusieurs nades & gt; Au total, il y a eu des événements Les maladies hépatiques étaient le principal% nADE, suivies par la pneumonie bactérienne% et les tumeurs malignes% Figure A

Figure Vue largeTélécharger la diapositive A, Fréquences d’événements non liés au sida dans le virus de l’immunodéficience humaine Contrôleurs et non-contrôleurs du VIH B, Analyse par période parmi les contrôleurs du VIH Les résultats sont représentés par la valeur absolue et le pourcentageVisualisation, Fréquences des événements non liés au SIDA Les résultats sont présentés en valeur absolue et en pourcentage. Pour le groupe de comparaison, les non-contrôleurs ont contribué à PYFU. Total des événements Dans ce groupe, l’événement principal était la pneumonie bactérienne%, suivie de CVD% Figure A Le CIR du premier nADE était significativement plus faible chez les contrôleurs que chez les non-contrôleurs [% CI, -] par PYFU et [% CI, -] par PYFU, respectivement; P & lt; ; Tableau Il n’y avait aucune différence entre les contrôleurs d’élite et les contrôleurs virémiques [% CI, -] par PYFU et [% CI, -] par PYFU, respectivement Bien que les événements hépatiques étaient les nades les plus répandus parmi les contrôleurs, les CIR étaient similaires , il y avait des différences dans les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques, la pneumonie bactérienne, les maladies rénales et l’ostéonécrose; tous étaient inférieurs dans les contrôleurs P =, P =, P & lt; , P = et P =, respectivement; Table

Tableau Taux d’incidence brute des événements non liés au sida chez les contrôleurs du virus de l’immunodéficience humaine et les non-contrôleurs Contrôleurs d’événements Non-contrôleurs P Valeur Total des événements non liés au sida – – & lt; Maladies cardiovasculaires – Malignités – Maladies hépatiques – Maladies métaboliques – Pneumonie bactérienne – – & lt; Maladies rénales – – Ostéonécrose – Contrôleurs d’événements Non contrôleurs P Valeur Total des événements non liés au SIDA – – & lt; Maladies cardiovasculaires – Malignités – Maladies hépatiques – Maladies métaboliques – Pneumonie bactérienne – – & lt; Maladies rénales – – Ostéonécrose – Les données sont présentées sous la forme d’un taux d’incidence brut par personne-années de suivi% intervalle de confiance Les valeurs significatives sont indiquées en grasVueGrandeL’analyse par période, les contrôleurs ont maintenu leur statut de contrôleur pour une médiane d’années, contribuant PYFU période de sous-contrôle Pendant ce temps, les patients ont eu au moins nAD; de ces patients, a connu plusieurs nades, pour un total d’événements de patients, perdu le contrôle au cours de la période de suivi Pour ces patients, la période post-perte de contrôle comprenait une médiane de plusieurs années de suivi, contribuant PYFU Au cours de cette période, les contrôleurs ont souffert au moins de nades et ont souffert de nades multiples, pour un total de nades. Tant dans la période sous-contrôle que dans la période post-perte de contrôle, les événements hépatiques étaient les plus fréquents. La CVD a augmenté après la perte de contrôle% et%, respectivement Figure 10. Il n’y avait pas de différence dans le CIR entre les périodes, mais il y avait une tendance dans l’augmentation de CVD pendant la période post-perte de contrôle CIR, [% CI, – ] par PYFU vs [% CI, -] par PYFU; P =; Table

Tableau Taux d’incidence brute des événements non liés au sida chez les sujets infectés par le virus de l’immunodéficience humaine Période de sous-contrôle des événements Période post-perte de contrôle P Valeur Événement non lié au sida – – Maladies cardiovasculaires – – Malignités – – Maladies hépatiques – – Maladies métaboliques – – Pneumonie bactérienne – – Maladies rénales – – Ostéonécrose Sans objet Période sous-contrôle Période post-Perte-de-Contrôle P Valeur Evénement non-Sida – – Maladies cardiovasculaires – – Malignités – – Maladies hépatiques – – Maladies métaboliques – – Pneumonie bactérienne – – Maladies rénales – – Ostéonécrose Non applicable Les données sont présentées sous forme de taux d’incidence brut par personne-années de suivi% intervalle de confiance La valeur significative est indiquée en gras

Facteurs associés aux nades

Après avoir ajusté l’âge, le sexe, le nadir, l’état du contrôleur, l’élite ou la virémie, le risque de transmission de l’UDI, la perte de contrôle future, le temps de suivi, les CDC, nous avons analysé les facteurs associés aux NAD. événement de catégorie C, co-infection par le VHC, numération des lymphocytes T CD et rapport des lymphocytes T CD: CD au moment de la censure, les facteurs associés indépendamment étaient le temps de suivi, avec un rapport de cotes OR de% CI, -; P =, et co-infection par le VHC, avec un OR de% CI, -; P = Table

Facteurs de tableau associés à des événements non liés au SIDA Facteur nADE No NADE Valeur P ajustée non ajustée; OR% CI P Valeur; OU% CI Analyse globale IDU, No%; -; – Suivi, ya – – & lt ;; -; – PCR HCV, No% / / & lt ;; -; – Période sous contrôle CD nadira – -; -; – IDU, No%; -; – Perte de contrôle, Non%; -; – Suivi, ya – – & lt ;; -; – PCR HCV, No% / / & lt ;; -; – nombre de CD, cellules / μLa – -; -; – CD: CD ratio & lt; ; -; – Période post-perte de contrôle Nadira – -; -; – PCR du VHC, No%; -; – Facteur nADE No NADE Valeur P ajustée non ajustée; OR% CI P Valeur; OU% CI Analyse globale IDU, No%; -; – Suivi, ya – – & lt ;; -; – PCR HCV, No% / / & lt ;; -; – Période sous contrôle CD nadira – -; -; – IDU, No%; -; – Perte de contrôle, Non%; -; – Suivi, ya – – & lt ;; -; – PCR HCV, No% / / & lt ;; -; – nombre de CD, cellules / μLa – -; -; – CD: CD ratio & lt; ; -; – Période post-perte de contrôle Nadira – -; -; – PCR du VHC, No%; -; – Les rapports de cotes ont été ajustés dans un modèle multivarié pour l’âge, le sexe, le nadir, le statut de contrôleur élite ou virémique, le risque de transmission, la perte de contrôle, les années de suivi, la co-infection par le VHC, Le nombre de cellules T CD et le rapport T CD: CD à chaque période de censure Les années de suivi covariables après la perte de contrôle et l’initiation de la thérapie antirétrovirale combinée ont également été ajustées pour l’analyse de la période post-perte de contrôle. avec des valeurs P & lt; dans le modèle non ajusté ont été inclus dans le tableau Dans l’analyse multivariée, P values ​​& lt; sont considérés comme statistiquement significatifs et sont indiqués en grasAbbreviations: IC, intervalle de confiance; VHC, virus de l’hépatite C; UDI, utilisateur de drogue intraveineuse; nADE, événement ne définissant pas le sida; OU, odds ratio; PCR, amplification en chaîne par polymérase Gamme interquartile médianeVue Large Lorsque nous avons séparé l’analyse par périodes, le seul facteur associé aux NADE dans la période sous contrôle était la co-infection par le VHC, avec un OR ajusté de% CI, – P =; Tableau Les nADs dans la période post-perte de contrôle ont été associés au nadir des lymphocytes T CD, et il y avait une tendance à la co-infection par le VHC corrigée OR, [% CI, -], P = et OR, [% CI, -], P =; Table

Biomarqueurs de l’inflammation et de la coagulation

Nous avons testé les niveaux hs-CRP, βM et D-dimères d’un groupe représentatif de chaque cohorte. En général, aucune différence significative n’a été observée entre les contrôleurs et les non-contrôleurs Figure Nous avons seulement observé une tendance vers des niveaux βM plus élevés chez les contrôleurs. Tableau supplémentaire

Figure View largeTélécharger la lameInflammation et coagulation des niveaux de biomarqueurs Abréviations: βM, β-microglobuline; hs-CRP, protéine C réactive à haute sensibilitéFigure Voir grandDownload slide Niveaux de biomarqueurs de l’inflammation et de la coagulation Abréviations: βM, β-microglobuline; hs-CRP, protéine C-réactive à haute sensibilité

DISCUSSION

Les surtenseurs ont habituellement des taux élevés de lymphocytes T CD, il y a une proportion de ces sujets qui perdent ces numérations cellulaires élevées pendant le suivi Une autre différence importante est le critère utilisé pour définir les nADs. le critère peut représenter un double biais: premièrement, parce que les contrôleurs sont ceux qui ont le plus besoin d’hospitalisation , et deuxièmement, parce que tous les cas graves ne nécessitent pas une hospitalisation, par exemple, le diabète sucré. La moitié de la cohorte a perdu son statut de contrôleur pendant la période de suivi des patients. Nous avons montré le résultat clinique en analysant de manière exhaustive la fréquence et le type de nAD chez ces patients avant et après cet événement. mais les maladies cardiovasculaires ont augmenté au cours de la dernière période Dans l’étude de Crowell et al., CVD a été le principal contributeur% au taux plus élevé de toutes les causes. Dans notre cohorte avec des contrôleurs et des années-personnes de temps d’observation représentant le double du nombre de patients et une période de suivi plus longue, les maladies cardiovasculaires représentaient environ les NADE pendant la période où les patients conservaient leur statut de contrôleur En plus des facteurs discutés ci-dessus, les discordances apparentes avec la présente étude peuvent s’expliquer par les différences de mode de vie entre les populations et les différents systèmes de santé. En effet, nous avons observé une tendance vers une augmentation de la CVD CIR après la perte du statut de contrôleur. La co-infection HCV / VIH était le principal facteur associé aux nades chez les contrôleurs VIH Cette co-infection est très commune dans notre zone géographique, et une proportion similaire de co-infection a été trouvée dans une cohorte de On sait que le VHC et le VIH ont des effets synergiques qui accélèrent l’immunopathogénèse de chaque virus Il a été démontré que le VHC a des effets extrahépatiques chez les populations infectées par le VIH et non infectées par le VIH . risque d’hospitalisations toutes causes confondues, nda et mortalité toutes causes confondues, hépatique et cardiovasculaire parmi la population infectée par le VIH En revanche, il existe peu d’informations concernant les effets cliniques de la co-infection par le VHC parmi les contrôleurs VIH Sajadi et al ont montré qu’il existe des altérations immunitaires telles que des numérations de lymphocytes T CD plus faibles et des marqueurs plus élevés de l’activation des lymphocytes T chez les contrôleurs co-infectés; Dans notre cohorte, les événements hépatiques représentaient% de tous les NADE, mais il est intéressant de noter que la co-infection par le VHC et le VIH était le facteur associé à l’ensemble des nades% des événements étaient extra-hépatiques. Ces résultats soulignent l’importance du traitement précoce du VHC chez ce sous-groupe de patients infectés par le VIH et soutiennent le défi de l’éradication de l’infection chronique par le VHC parmi les personnes infectées par le VIH. Nous n’avons pas observé de différences dans l’inflammation classique et les biomarqueurs solubles de la coagulation entre les contrôleurs du VIH et les non-contrôleurs. Ces niveaux similaires n’expliquaient pas les fréquences et les taux plus faibles de nADEs. dans les contrôleurs du VIH, au moins en utilisant ces biomarqueurs. Cependant, il y avait une tendance vers des niveaux de βM plus élevés chez les contrôleurs du VIH, probablement associés à la ont signalé une forte activation immunitaire , des niveaux élevés de CD solubles et un risque de MCV chez ces patients [,,], et peut-être liés aux taux élevés de MCV observés dans la période post-perte de contrôle de ce travail. limitations Il aurait été intéressant d’analyser les facteurs associés aux différents types de nADE Cependant, la taille de l’échantillon n’a pas permis cette analyse Un point fort de notre étude est qu’il s’agit de la plus grande cohorte de contrôleurs du VIH avec des résultats cliniques sous forme de NADE. Nous n’avons pas pu ajuster l’analyse des maladies cardiovasculaires pour les cofacteurs typiques CVD, tels que l’indice de masse corporelle ou le score de risque de Framingham Bien que les événements CVD ne représentent que% du total des événements, les études futures devraient inclure ces variables. ces résultats n’ont pas pu être étendus à d’autres cohortes présentant des taux inférieurs de co-infection VHC / VIH Enfin, nous n’avions pas accès à une cohorte non infectée par le VIH ou monovigilée par le VHC. En conclusion, la co-infection par le VHC et le VIH est le principal facteur associé aux nades hépatiques et extrahépatiques chez les contrôleurs du VIH. L’éradication de cette co-infection peut améliorer la présence de comorbidités dans ce sous-groupe de patients. les patients

Remarques

Remerciements Cette étude n’aurait pas été possible sans la collaboration de tous les patients, du personnel médical et maternel et des gestionnaires de données qui ont participé au projet. Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Instituto de Salud Carlos III Red Temática de Investigación Cooperativa SIDA [RD /] et CPII / et PI / du Fondo de Investigación Sanitaria FIS à l’E RM et au Ministère espagnol de l’Education FPU / aux conflits d’intérêts BD MPotential Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation de Conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués