Aloperine et ses dérivés comme une nouvelle classe de VIH -1 Inhibiteurs d’entrée

L’infection par le VIH-1 et le SIDA ont touché des millions de personnes dans le monde.1,2 Bien que la thérapie antirétrovirale (ART) contre le VIH / SIDA ait été

réussi à contrôler la réplication virale chez les personnes infectées, 3,4 la thérapie actuelle n’a pas réussi à obtenir une guérison complète en raison de la

difficulté à éradiquer les réservoirs viraux latents chez les patients.5 − 8 Ainsi, un traitement médicamenteux à long terme pour les patients VIH est attendu. Par conséquent,

médicaments avec de nouveaux mécanismes d’action peuvent atténuer les effets secondaires ou

résistance aux médicaments rencontrée au cours du TAR à long terme. L’ART a été caractérisé

par une combinaison de médicaments qui ciblent les protéines virales ou cellulaires essentielles

pour la réplication de virus. L’entrée du VIH-1 est un processus complexe à plusieurs étapes

qui implique la liaison initiale de la protéine d’enveloppe virale (gp120)

aux récepteurs cellulaires tels que CD4 et CCR5 ou CXCR4, suivi par

changements dans les glycoprotéines d’enveloppe virale pour initier la fusion membranaire

entre le VIH-1 et ses cellules cibles. Il y a deux anti-VIH approuvés par la FDA

médicaments d’entrée: Fuzeon (enfuvirtide) et Selzentry (maraviroc). Fuzeon

et Selzentry inhibent le VIH-1 en ciblant la gp41 du VIH et en bloquant le corécepteur

CCR5, respectivement.9,10 Cependant, il n’y a pas approuvé par la FDA

antirétroviral qui cible le gp120 du VIH-1. L’enveloppe virale la plus avancée

glycoprotéines ciblant de petites molécules en développement sont une classe

des dérivés de la pipérazine, tels que BMS-378806 (BMS-806) et BMS-626529.11 dans le but d’identifier de nouveaux inhibiteurs de l’entrée du VIH-1,

nous avons identifié une classe de dérivés de l’acide bétulinique qui bloque

l’entrée du VIH grâce à la liaison à la gp120 à la troisième boucle variable

(Boucle V3) .12 − 14 Dans cette étude, nous décrivons des dérivés de l’alopérine,

une classe d’alcaloïdes tétracycliques quinolizidine, comme de nouveaux inhibiteurs de l’entrée du VIH.Aloperine a d’abord été isolé à partir des graines et des feuilles de Sophora alopecuroides L.15,16 Le noyau de

cet alcaloïde est un système d’anneau tétracyclique ponté unique composé

d’un anneau d’octahydroquinoline partiellement recouvert d’une quinolizidine

bague. Nous avons récemment étudié l’activité antivirale potentielle de

une série d’alcaloïdes quinolizidine et a découvert que l’alopérine

peut inhiber à la fois le VIH-1 (Tableau 1) et le virus de la grippe A (IAV) .17 Il est possible que l’alopérine cible un facteur cellulaire commun essentiel

pour la réplication des deux virus. Cependant, notre étude récente a indiqué

l’activité anti-IAV de l’alopérine était liée à la nucléoprotéine

(NP) of IAV.17 L’objectif de cette étude

est de déterminer l’activité anti-VIH-1 de l’alopérine et de ses dérivés.

La structure – les relations d’activité et le mécanisme probable de

L’action de cette classe de composés est discutée.Schéma 1Synthèse de l’alopérine

Dérivés 5a – 13cLa structure générale des composés synthétisés

dans cette étude est aloperine- (CH2) n-NH-R, où (CH2) n est

un lieur de longueur variable et R est soit un hydrogène ou un aromatique

groupe. Pour synthétiser des dérivés N-substitués, l’alopérine a été couplée

avec un bromure d’aminoalkyle protégé par Boc en présence de potassium

carbonate sous chaleur micro-ondes, suivie d’une déprotection de l’amine

groupe pour former N – (ω -aminoalkanyl) aloperine (5a – 5e). Composés 6a – 6e, 7a – 7c, 8a – 8c, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b,

et 12a – 12f ont été obtenus par d’autres

acylation de 5a – 5e avec aromatique

réactifs de l’acide carboxylique, tandis que 13a – 13c ont été obtenus en traitant 5c ou 5d avec

bromure d’alkyle en présence de carbonate de potassium sous micro-ondes

Chaleur (Schéma 1).